近年来，以程序性死亡受体-1（programmed death‑1，PD‑1）抗体、程序性死亡蛋白-配体 1（programmed death ligand‑1，PD‑L1）抗体和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen‑4，CTLA‑4）抗体为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在肿瘤治疗中取得突破性进展，但 ICIs 激活机体免疫功能的同时，常伴随免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAE）[1]。
ICIs 引起的肝脏 irAE 称为免疫介导的肝炎（immune‑mediated hepatitis，IMH），或 ICIs 相关性肝炎，简称 ILICI（Immune-mediated liver injury caused by ICIs）[2]。本文中，笔者整理了一篇「胆囊癌患者使用 ICI 后出现肝损伤」的临床病例，旨在为临床医生提供诊疗思路与方向。
病例回顾
病情变化及处置
11 月 13 日查房：患者一般情况可，诉恶心、呕吐明显好转，无畏寒、发热等不适，查体：神志清晰，双肺呼吸音粗，双肺未闻及明显干湿啰音，无胸膜摩擦音，双肺叩诊呈清音。心尖搏动位置正常，律齐，心音正常，未闻及病理性杂音。全腹无压痛及反跳痛，Murphy 征阴性，肝脏肋下未触及，脾肋下未触及，腹部未扪及包块，肝浊音界正常，移动性浊音阴性。右上腹见手术瘢痕，并见腹腔引流管1根，引流约 3 mL，清亮胆汁。患者夜间睡眠差，予以右佐匹克隆片对症治疗，余继续头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗，异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽护肝，改善肠道微生态，康复理疗等治疗。
2024 年 11 月 14 日辅助检查：
PCT＋白介素 6：白介素 6：12.80 pg/mL，PCT：0.170 ng/mL。较前持续好转。
血液分析：嗜中性粒细胞：1.48*10 ^ 9/L，单核细胞：0.69*10 ^ 9/L，血红蛋白：100 g/L，基本正常。
肾功 ＋ 电解质 ＋ 全肝功（不含 ADA、AFU）：丙氨酸氨基转移酶：632 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶：1177.4 U/L，碱性磷酸酶：565.3 U/L，总胆红素：116.3 μmol/L，直接胆红素：91.3 μmol/L，总胆汁酸：211.8 μmol/L 较前明显升高。乳酸脱氢酶：421 U/L，γ-谷氨酰基转移酶：150.5 U/L，白蛋白：37.3 g/L，总蛋白：61.7 g/L，前白蛋白：67.21 mg/L无机磷：0.76 mmol/L，钾：3.49 mmol/L，尿酸：107 μmol/L。
一般细菌涂片（胆汁）：GP 球菌：阳性（2+），1-5 个/OP，GN 杆菌：阳性（4+）>30 个/OP。
腹部彩超检查 + 腹水：部分肝脏切除术后，肝脏未见确切异常声像，胆囊切除术后，残余胆系未见异常声像，脾脏轻度肿大，胰、双肾未见异常声像，腹腔未见确切积液。
胆管系统磁共振水成像（MRCP）：胆囊癌根治术 + 肝部分切除术后，术区见引流管影，胆囊未见显示，右侧腹壁皮下水肿。肝门部胆管结构显示不清、局部截断，肝内胆管轻度扩张，请结合临床及相关检查。肝内淋巴淤滞。肝左叶小囊肿。
11 月 14 日邀请肝胆科会诊：患者胆囊 Ca 术后 2+ 月，术后行单药化疗及单抗治疗，后出现感染，考虑胆道感染，引流管培养大肠埃希菌，予头孢哌酮钠舒巴坦抗感染治疗，监测丙氨酸氨基转移酶：632 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶：1177.4 U/L，碱性磷酸酶：565.3 U/L，总胆红素：116.3 μmol/L，直接胆红素：91.3 μmol/L，总胆汁酸：211.8 μmol/L 较前升高，目前肝功能不全，胆红素高原因待排？腹腔引流管引流量极少，复查腹部+腹水彩超：腹腔无明显积液，可拔出引流管。
11 月 14 日请临床药学会诊：详细了解病史如下：1.患者胆囊癌术后，化疗 + 免疫治疗治疗后，同时患者诊断有抑郁症，先后口服地西泮、奥氮平抗抑郁，期间出现肝功异常，调整为盐酸曲唑酮片，奥沙西泮片，同时停用卡培他滨，因肝功异常进行加重已停用抗抑郁药 7+ 天。并加强保肝治疗。2.今日复查肝酶和胆红素仍呈进行性升高明显，测值如上；3.临床药学会诊意见：
遵会诊意见，主管医生次日调整谷胱甘肽为丁二磺酸腺苷蛋氨酸，同时果断加用甲泼尼龙琥珀酸钠 80 mg qd 抗炎，艾司奥美拉唑护胃，停头孢哌酮钠舒巴坦钠，改口服奈诺沙星胶囊 0.5 g qd 序贯治疗。
预后及转归
11 月 18 日查房：患者今日精神、睡眠、食欲一般，二便通畅，夜间安静休息，未诉特殊不适，无畏寒、发热，无胸闷、气紧，无恶心呕吐等。胆道引流管：5 mL，清亮胆汁。查体：巩膜及皮肤轻微黄疸，腹部见手术瘢痕。肠鸣音 3 次/分，双下肢无水肿。
新增辅助检查：丙氨酸氨基转移酶：552 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶：474.3 U/L，碱性磷酸酶：449.3 U/L ，γ-谷氨酰基转移酶：186.9U/L，总胆红素：68.5 μmol/L ，直接胆红素：50.6 μmol/L 腺苷脱氨酶：28.5 U/L，胆碱脂酶：3900 U/L，总胆汁酸：20.3 μmol/L，前白蛋白：93.92 mg/L，肝功较前明显好转。降钙素原（PCT）：0.091 ng/mL（较前好转，继续观察）。
11 月 19 日再请临床药学会诊：该患者前期已会诊，因肝功能异常，进行性加重，常规保肝治疗不佳，综合考虑肝损伤原因不除外帕博利珠单抗相关，给予甲泼尼龙琥珀酸钠治疗 3 天后评估治疗有效，继续 2 天后肝酶和胆红素均呈下降趋势，临床症状改善，评估有效，结合指南可逐渐缓慢减量，疗程至少 4 周，按每周减量 10-20 mg，直至小于 10 mg 醋酸泼尼松片，肝脏毒性 ≤ 1 级。期间注意 3 天监测一次肝功能，关注和防护激素不良反应等。请示上级医师后，继续予以甲泼尼龙琥珀酸钠 60 mg qd 治疗，余治疗不变。
11 月 22 日查房：患者今日精神、睡眠、食欲良好，二便通畅，夜间安静休息，未诉特殊不适，无畏寒发热，无胸闷、气紧，无恶心呕吐等不适。胆道引流管：2 mL，清亮胆汁。查体：巩膜及皮肤轻微黄染，腹部见手术瘢痕，腹部平坦，全腹触诊柔软。肠鸣音 3 次/分，双下肢无水肿。
新增辅助检查：丙氨酸氨基转移酶：575 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶：401.8 U/L，碱性磷酸酶：385.8 U/L，γ-谷氨酰基转移酶：201.8 U/L，总胆红素：53.2 μmol/L，直接胆红素：39.8 μmol/L，腺苷脱氨酶：34.7 U/L，总胆汁酸：33.4 μmol/L，前白蛋白：126.94 mg/L（肝功较前明显好转）。考虑患者钾低，今予停用异甘草酸镁注射液，换用注射用谷胱甘肽，余治疗同前日。
接下来，患者病情持续好转，未诉特殊不适。胆道引流管：0 mL，予拔出引流管。肝功持续恢复好转。持续激素减量治疗中。
表 1.患者住院期间医嘱调整明细
图 1.患者肝功能变化趋势图
分析与讨论
重点 + 难点 1：什么原因引起患者肝功能激剧恶化？
患者胆囊癌术后 2+ 月，化疗 + 免疫治疗 1+ 月后，同时患者诊断有抑郁症，先后口服地西泮、奥氮平抗抑郁，期间出现肝功异常，调整为盐酸曲唑酮片和奥沙西泮片，同时停用卡培他滨，予积极保肝治疗后肝功仍恢复不佳，遂停用盐酸曲唑酮和奥沙西泮等可疑药物，监测肝功仍呈进行加重，复查感染指标、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎以及胆管系统磁共振水成像（MRCP）和腹部彩超检查+腹水等，排除胆道重度感染、病毒性肝炎，自免肝以及肝脏转移、胆管堵塞等可能性，遂请临床药学科和肝胆外科会诊，考虑不排除帕博利珠单抗引起的肝损伤。
抗肿瘤治疗引起的肝脏毒性属于药物性肝损伤（DILI），分为急性药物性肝损伤和慢性药物性肝损伤。DILI 诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要 [3]。
T 细胞表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1、PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 受体对应的配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。
帕博利珠单抗是一种可与 PD-1 受体结合的单克隆抗体，可阻断 PD-1 与 PD-L1、PD-L2 的相互作用，解除 PD-1 通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性可抑制肿瘤生长。临床研究显示：在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有 80 例（1.0%）患者发生肝炎，2、3、4 级肝炎分别有 12 例（0.2%）、55 例（0.7%）和 8 例（0.1%）。至肝炎发生的中位时间为 3.5 个月（范围 8 天至 26.3 个月）。中位持续时间为 1.3 个月（范围 1 天至 29.0 + 个月）[4]。
PD‑1 和（或）PD‑L1 抗体通常引起 ALT 和（或）AST 升高伴或不伴胆红素升高，CTLA‑4 抗体也可导致胆汁淤积伴 ALP、GGT 或胆红素升高，而血清自身免疫性肝炎相关抗体为阴性。该患者胆管 MRCP 仅提示肝内胆管轻度扩张，病毒性肝炎指标、自免肝等均阴性。肝功能主要为 ALT 和 AST 升高，伴胆红素进行性升高，符合 PD1/PD-L1 引起肝损伤变化特点。
RUCAM 量表 [5] 可用于评估药物与肝损伤的因果关系，指导对疑似 DILI 患者进行系统和客观评估。据 RUCAM 量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为 5 级：> 8 分为极可能，6-8 分为很可能，3-5 分为可能，1-2 分为不太可能，≤0分可排除。该患者 RUCAM 量表评分为 9 分，极可能，因此，诊断考虑为药物性肝损伤。
重点 + 难点 2：如何优化保肝药物？要不要加激素？
帕博利珠单抗说明书提示，接受帕博利珠单抗治疗的患者中报告了肝炎相关不良事件。因此，应监测患者的肝功能变化（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时）和肝炎症状，排除其它病因。给予皮质类固醇治疗（针对 2 级肝炎：泼尼松等初始剂量为 0.5-1 mg/kg/天，针对 ≥ 3 级肝炎：泼尼松等初始剂量为 1-2 mg/kg/天，之后逐渐减少剂量）[4]。
明确了肝损伤病因后，结合患者肝功能激剧恶化状态，伴胆红素进行性升高，临床药学会诊建议：调整谷胱甘肽为丁二磺腺苷蛋氨酸，在此基础上加用甲泼尼龙琥珀酸钠 1-2 mg/kg 抗炎，3 天后评估反应，期间加强护胃，感染等风险；主管医师果断采纳了上述意见。3 天后复查肝功有明显好转，评估治疗有效。肝功能监测结果如上图。
重点 + 难点 3：肝功能恢复后，还能使用帕博利珠单抗吗？
表 2.帕博利珠单抗相关性肝炎使用推荐
参考文献