划重点
01哥伦比亚大学的研究人员在Nature期刊上发表了一项关于基因偏心选择的研究，揭示了为什么携带致病基因的人有时无症状。
02研究发现，在某些情况下，细胞似乎会更喜欢使用父母一方的基因拷贝，而让另一方的拷贝失活。
03这种基因表达的偏好不仅限于免疫细胞，白细胞和肾细胞可能有不同的偏好，甚至随着时间的推移也会发生变化。
04由于这种选择性偏好，携带相同致病突变的人症状差异很大，这项新研究可能为诊断甚至治疗遗传疾病提供全新的范式。
05研究人员建议扩大遗传疾病的标准表征，不仅要考虑基因型，还要包括患者的转录本类型。
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生物学课堂上，我们都学过一个基本原理：我们身体中的每个细胞（除了精子和卵子）都含有两个拷贝的每个基因，一个来自父亲，另一个来自母亲，这两个拷贝通常在细胞中起着同等的作用。
然而，最近一项发表在Nature期刊上的研究“Monoallelic expression can govern penetrance of inborn errors of immunity”，由哥伦比亚大学的研究人员完成，却颠覆了这一教科书原则，揭示了为什么一些携带致病基因的人没有表现出任何症状。
这项研究指出，在某些情况下，细胞似乎会“偏心”，更喜欢使用父母一方的基因拷贝，而让另一方的拷贝失活。这种现象大约十年前被发现，但直到现在，科学家们才开始理解它对疾病结果的影响。
研究人员观察了普通人的某些免疫细胞，发现每20个基因中就有一个的母亲或父亲拷贝在这些细胞中被选择性地失活。论文通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科学院儿科免疫学教授Dusan Bogunovic博士说：“这表明我们的DNA比我们以前想象的更具可塑性。”
这种基因表达的偏好不仅限于免疫细胞。白细胞和肾细胞可能有不同的偏好，甚至随着时间的推移也会发生变化。这就像是一个家庭中兄弟姐妹的性格随时间发展而变化，有的变得更像父亲，有的则更像母亲。
这项新研究解释了一个长期存在的医学难题：为什么一些遗传了致病突变的人比其他具有相同突变的人症状更少？Bogunovic博士解释说：“在许多疾病中，90%携带突变的人生病了，但10%携带突变的人却完全健康。”例如，在研究几个患有不同免疫系统遗传疾病的家庭时，他们发现，致病拷贝在患病患者中更有可能是活跃的，而在遗传了相同基因的健康亲属中则受到抑制。
T细胞克隆型
Bogunovic博士指出，这种对一种或另一种拷贝的偏好可能解释了遗传疾病严重程度的巨大差异。“有人猜测这种偏好可能是原因，但现在我们有了实验证据。”尽管这项新的研究只关注免疫细胞，但Bogunovic博士认为这种选择性偏好不仅仅影响免疫相关基因，也可能解释许多其他遗传疾病的广泛差异。“这可能只是冰山一角，”他补充道。
这一发现为诊断甚至治疗遗传疾病提供了一种全新的范式。研究人员建议扩大遗传疾病的标准表征，不仅要考虑基因型（genotype），还要包括患者的“转录本类型（transcriptotype, 即他们的基因活动模式）。正如Bogunovic博士所说，“这改变了从DNA到RNA的测试范式，并非所有细胞类型都是平等的，并且会随着时间的推移而变化。”
如果科学家们能够确定选择性基因失活背后的机制，那么就可能开发出一种全新的治疗方法：通过改变患者的基因表达模式来抑制不想要的拷贝。虽然这种方法距离临床应用还有很长的路要走，但在实验室的细胞培养中已经取得了初步成功。Bogunovic博士对此持乐观态度：“至少在假设我们取得成功的情况下，以这种方式进行操纵可能将某人的遗传疾病转化为非疾病。”
参考资料：
O'Jay Stewart et al. Monoallelic expression can govern penetrance of inborn errors of immunity. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08346-4.