越来越多的多发性硬化（MS）患者接受疾病修正治疗（DMT）。随着病情长期稳定，考虑到患者的负担、费用和不良反应风险等问题，停药策略逐渐引起关注。最近发表在JAMA Neurology的一项多中心、随机临床研究（DOT-MS研究）探索了在病情稳定多年的复发型MS患者中，是否能够安全停用一线DMT。研究结果显示，一线DMT停药会导致相当一部分复发型MS患者疾病复发，即使在长期稳定的MS患者中也是如此。尽管大部分患者在停药后没有复发，但仍需谨慎对待潜在的炎性疾病活动风险。
复发型MS患者开始接受DMT治疗的目的是预防局部炎性疾病活动，并降低未来致残的风险。随着MS诊断标准的敏感性不断提高，治疗开始于疾病的早期阶段，甚至放射学孤立综合征（RIS）阶段。然而，有证据表明，抗炎疗法的风险-获益情况会随着疾病的进展而发生变化。随着年龄的增长，复发和MRI炎症活动风险降低，促使治疗的相对疗效降低，而免疫衰老可能会增加不良反应的风险。为探讨病情稳定多年的成人MS患者是否可以安全停用一线DMT，研究者进行了一项多中心、盲法、非劣效性随机临床研究（DOT-MS研究）。
该研究于2020年7月1日至2023年3月20日在14家荷兰中心进行。数据分析于2023年7月至2024年1月进行。主要纳入标准是复发型MS（复发缓解型MS或继发进展型MS）、年龄≥18岁、在接受一线DMT治疗的过去5年内无临床复发或显著的放射学疾病活动。参与者按1:1的比例随机分配停止或继续一线DMT。DOT-MS试验的主要结局指标是随访期间的显著疾病活动，定义为复发和/或显著的MRI活动（脑MRI上出现≥3个新发T2病灶或≥2个对比增强病灶）。
在163名潜在符合条件的患者中，最终有89名患者纳入研究。44名患者（49.4%）被分配到治疗组，45名患者（50.6%）被分配到停药组。中位年龄（IQR）为54.0（49.0-59.0）岁，60名（67.4%）为女性。治疗组中有两名患者失访。经过中位随访时间（IQR）15.3（11.4-23.9）个月后，由于炎性疾病活动复发超过预定限度，试验提前终止。总体而言，停药组45名患者中有8名（17.8%）出现显著的炎性疾病活动，而治疗组44名患者中没有出现显著MRI活动。这表明，对于中位年龄（IQR）为46.0（43.5-58.5）岁的复发型MS患者而言，停止使用一线DMT后出现活动性疾病的风险更高，尽管在停止DMT之前至少5年病情稳定。表 有炎性活动的患者人数
a:显著的MRI活动定义为≥3个新发T2病灶或≥2个增强病灶；b:具有≤2个新发T2病灶、1个增强病灶或扩大的T2病灶纵向线性混合效应模型显示，治疗组和停药组之间的整体绝对NfL水平没有差异（β，1.23；95%CI，-1.50 - 3.92；P =0.37），但在具有显著疾病活动的患者中，纵向NfL水平高于没有显著疾病活动的患者（β，6.92；95%CI，2.55-11.29；P =0.003）。血清生物标志物通过不同的机制揭示亚临床疾病活动，其中NfL反映神经轴突损伤，而GFAP反映星形胶质细胞活化。在DOT-MS试验中，血清生物标志物（NfL和GFAP）不能预测后续疾病活动，这与之前研究NfL与新疾病活动之间的时间关系的研究一致。然而，NfL水平确实会在显著疾病活动发作期间增加，有时甚至在疾病活动结束后也会增加。例如，在case 3中，NfL在6个月时在增强病变之前增加。此外，case5在18个月时NfL水平持续升高。8名具有显著疾病活动的患者中有7名在疾病活动期间NfL水平增加，而有任何MRI活动患者的这种增加不那么明显（case 9、10和12）。图 具有显著疾病活动和任何磁共振成像活动患者的血清神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平
case 1-8（A-H）为具有显著疾病活动（复发和/或≥3个新发T2病灶或≥2个增强病灶）的患者（均属于停药组）。case 9-12（I-K）为具有MRI活动（≤2个新发T2病灶、1个增强病灶或扩大的T2病灶）患者，但不符合显著MRI活动的标准。case 9、10属于停药组，case 12属于治疗组。case 11未显示，因为未采集疾病活动期间的血样。灰色虚线表示每个病例的基线NfL水平。两组间不良事件和严重不良事件数量相当。治疗组报告了3起严重不良事件：1起因憩室炎导致的肝脓肿和2起心肌梗塞，但均与研究无关。
本研究表明，一线DMT停药导致相当一部分复发型MS患者炎性疾病活动复发，即使是那些炎症稳定5年或更长时间的患者也是如此。然而，超过75%的患者在停用DMT后没有疾病复发。研究者认为，对于长期稳定的MS患者，尝试停用一线DMT仍然是一种可行的选择，但必须进行密切的临床、放射学和可能基于生物标志物的监测。虽然这项研究的队列相对较小，但停药组的炎症复发率明显高于继续治疗组，也高于之前发表的DISCOMS研究，后者仅包括55岁及以上的患者。DOT-MS这项研究提供了额外的证据，特备是在较年轻的患者人群中，包括纵向生物标志物测量，以便在考虑停止治疗时做出明智的决策。声明：本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。