郑刚教授：吸烟与动脉粥样硬化性心血管疾病（下篇）

医脉通呼吸科

2025-01-06 18:04发布于北京医脉通呼吸科官方账号

作者：郑刚 泰达国际心血管病医院 
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吸烟对心血管健康的有害影响，特别是动脉粥样硬化和血栓形成，已经得到了很好的证实，更详细的机制也在不断出现。作为吸烟不良影响的基本病理生理学，内皮功能障碍、炎症和血栓形成被认为尤为重要。香烟烟雾诱导内皮功能障碍，导致血管扩张和止血调节受损。导致内皮功能障碍的因素包括一氧化氮生物利用度降低、超氧阴离子水平升高和内皮素释放。血管壁的慢性炎症是吸烟诱导动脉粥样硬化的核心发病机制。吸烟会全身性升高炎症标志物，并诱导各种组织中黏附分子和细胞因子的表达。模式识别受体和损伤相关分子模式在吸烟诱导炎症的机制中起着至关重要的作用。吸烟诱导的DNA损伤和先天免疫的激活，如NLRP3炎性体、环GMP-AMP合酶（cGAS）-干扰素基因刺激物（STING）途径和Toll样受体9，被证明可以增强炎症细胞因子的表达。香烟烟雾诱导的氧化应激和炎症通过上调黏附分子影响血小板黏附、聚集和凝血。此外，它还会影响凝血级联和纤溶平衡，导致血栓形成。基质金属蛋白酶导致斑块易损性和动脉粥样硬化血栓形成事件。吸烟对炎性细胞和黏附分子的影响进一步加剧了动脉粥样硬化血栓形成的风险。总的来说，暴露于香烟烟雾对内皮功能、炎症和血栓形成有深远的影响，导致动脉粥样硬化和动脉粥样硬化血栓性心血管疾病的发展和进展。了解这些复杂的机制突显了戒烟以保护心血管健康的迫切需要。这项全面的综述调查了吸烟导致这些危及生命的疾病的多方面机制。



炎症


作为动脉粥样硬化的主要发病机制，血管壁的慢性炎症在其发展和进展中起着重要作用[1]。尽管众所周知吸烟会引起炎症，但吸烟习惯诱导血管壁炎症的详细机制仍在研究中。吸烟已被临床证明会全身和局部影响和激活免疫系统。在吸烟者中，与不吸烟者相比，中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞的数量有所增加[2]。吸烟者的血清炎性细胞因子水平也显著升高，如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素（IL）-1β[3]。体外实验表明，香烟烟雾提取物（CSE）增加了IL-6和IL-8的表达[4-5]。然而，没有一致的报告表明吸烟会提高人体血液中IL-6和IL-8的浓度。然而，有报道表明吸烟可能不会改变IL-6和IL-8的血液浓度[6]，其他报道表明吸烟者唾液中IL-6和IL-8浓度增加[7]。吸烟和二手烟也被证明会增加炎症标志物C-反应蛋白（CRP）的血清水平[8]。

体外实验报道了香烟烟雾诱导炎症的各个方面。香烟烟雾已被证明可以诱导内皮细胞表面黏附分子的表达[9]和动脉粥样硬化促进细胞因子如IL-6和IL-8的释放[25,32]。研究证明NF-κB活化参与内皮细胞中IL-6的上游调节[5]。此外，在人肺上皮细胞和成纤维细胞中，烟草烟雾激活丝裂原和应激激活激酶，导致NF-κB依赖性炎症基因的激活，包括IL-6、IL-8和COX-2，同时伴有染色质结构的变化[10]。

血管炎症是多因素的，尽管先天免疫系统主要负责宿主对外来生物的防御，但越来越多的证据表明先天免疫系统参与了血管炎症[11-12]。最近的研究还提出，先天免疫失调会引发不同器官的慢性炎症，在动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、恶性肿瘤和与年龄相关的疾病等情况下达到顶峰[13]。模式识别受体（PRRs）在先天免疫系统的正常功能中起着至关重要的作用[14]，直接识别特定的分子结构，如微生物病原体的病原体相关分子模式（PAMP）和宿主细胞在损伤或死亡时释放的DAMP。动脉粥样硬化病变中存在的各种细胞，包括内皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞，表达Toll样受体（TLRs，表达在树突状细胞上的一种PRRs）[15]。在动脉粥样硬化的背景下，研究最广泛的是TLR9[16]，它识别来自细菌和病毒的非甲基化CpG（胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤双脱氧核苷酸）DNA，以及自身衍生的DNA[17]。这种识别激活TLR9并启动各种先天免疫反应。在小鼠实验中，TLR9已被证明在以下疾病的发展中起着关键作用动脉粥样硬化。例如，抑制TLR9寡脱氧核苷酸可将巨噬细胞的可塑性转化为抗炎巨噬细胞，并抑制动脉粥样硬化斑块的形成[18]。

相反，通过静脉注射TLR9激动剂可促进载脂蛋白E（ApoE）缺陷小鼠的斑块形成[19]。关于吸烟的影响，据报道，ApoE缺陷小鼠暴露于电子烟蒸气会增加单核细胞中TLR9的表达，导致动脉粥样硬化病变加速[20]。在电子烟蒸汽暴露前给予TLR9拮抗剂不仅减轻了动脉粥样硬化斑块中TLR9的上调，还抑制了炎症细胞因子血浆水平的升高以及斑块中脂质和巨噬细胞的积聚。此外，从用电子烟蒸气提取物处理的巨噬细胞中分离的无细胞线粒体DNA被证明可以激活报告细胞中的TLR9，TLR9抑制抑制了巨噬细胞中炎性细胞因子的诱导[21]。炎症小体参与动脉粥样硬化进展已有报道[21]。

NLRP3是一种细胞内传感器，可检测多种PAMP以及自身和外源性损伤相关分子模式（DAMPs），如ATP、胆固醇晶体、氧化线粒体DNA、环GMP-AMP和纳米粒子，从而形成和激活NLRP3炎性小体[22]。AIM2是一种不同于NLRP3的炎性体成分，其功能是作为一种DNA传感器蛋白，识别细菌和病毒DNA，以及内源性双链DNA[23]。炎症小体组装导致依赖胱天蛋白酶1的促炎细胞因子IL-1β和IL-18的释放，以及由gasdermin D（GSDMD）介导的焦亡细胞，促进IL-1β和IL-18的细胞外释放[22]。将缺乏NLRP3、ASC和IL-1α/β的骨髓细胞移植到易动脉粥样硬化的低密度脂蛋白受体（LDLR）缺陷小鼠体内，可以减小动脉粥样硬化病变的大小[24]。一致地，缺乏caspase-1/11的ApoE缺陷小鼠和缺乏caspase-1/10的LDLR缺陷小鼠表现出动脉粥样硬化进展的减少[25-26]。这些发现为NLRP3炎性小体对动脉粥样硬化进展的贡献提供了直接证据。此外，在患有晚期动脉粥样硬化的ApoE缺陷小鼠中观察到AIM2表达增加和细胞外双链DNA积累[50]。在喂食高脂肪饮食的凋亡小鼠中，AIM2的过表达导致形成具有更多焦亡血管的斑块平滑肌细胞和斑块内巨噬细胞募集增加[28]。这些研究共同强调了炎性小体在动脉粥样硬化进展中的关键作用。

在香烟烟雾引起的动脉粥样硬化发展的背景下，据报道，NLRP3炎性体的激活至关重要。暴露于香烟烟雾已被证明会激活不同细胞阶段的NLRP3炎性小体，包括单核细胞、巨噬细胞和泡沫细胞，从而导致动脉粥样硬化的发生、进展和进展[29]。有趣的是，香烟烟雾冷凝物诱导THP-1单核细胞分化为巨噬细胞，导致NLRP3炎性体的阶段特异性激活，并增加IL-1β和IL-18的分泌[29]。此外，尼古丁不但可以导致大鼠主动脉组织的血管平滑肌细胞（VSMCs）产生的ROS增加，还可以导致NLRP3炎性体激活和CRP升高[30]。在高脂肪饮食的ApoE缺陷小鼠中，尼古丁还可以通过ROS-NLRP3介导的内皮细胞焦亡放大动脉粥样硬化病变并增加炎性细胞因子[31]，因为尼古丁通过ROS激活NLRP3，导致焦亡以及人主动脉内皮细胞中IL-1β和IL-18的产生[31]。临床研究报告称，与患有冠状动脉疾病（CAD）的非吸烟者相比[32]，患有CAD的吸烟者的单核细胞中NLRP3炎性体标志物（胱天蛋白酶-1、pro-IL-1β、IL-1β、pro-IL-18和IL-18）的转录和翻译表达增加。此外，发现血清中的氧化应激标志物（8-异前列烷和8-氧代脱氧鸟苷）、胱天蛋白酶-1、IL-1β和IL-18吸烟者CAD升高[32]。

环GMP-AMP合酶（cGAS）被称为细胞质DNA传感器，不仅被病原体来源的DNA激活，还被内源性DNA激活。它在各种细胞中表达，包括小胶质细胞、神经元、肝细胞、外周单核细胞、树突状细胞、巨噬细胞和心血管细胞，如内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞和成纤维细胞[33]。cGAS催化第二信使2'3'-cGAMP的产生，该信使激活内质网相关干扰素基因刺激因子（STING），最终诱导I型干扰素和炎症基因[33]。在动脉粥样硬化的动物模型中，cGAS STING通路已被证明在动脉粥样硬化发展的炎症诱导中起着关键作用。在喂食高脂肪饮食的ApoE缺陷小鼠中，主动脉巨噬细胞中的DNA损伤标志物和STING蛋白表达升高，STING的药理学抑制或基因缺失改善了这些小鼠的动脉粥样硬化[34]。这些结果表明，STING参与了高脂肪饮食诱导的动脉粥样硬化的进展。

最近研究证明，水溶性CSE诱导血管内皮细胞的核和线粒体DNA损伤，导致细胞质DNA（DAMP）增加。这反过来又激活了cGAS-STING通路，导致cGAS STING依赖性炎性细胞因子表达上调[5]。虽然CSE增加了核和线粒体DNA，但线粒体DNA已被确定为炎症细胞因子中IL-6诱导的主要因素[35]。吸烟者还表现出来自核和线粒体来源的循环无细胞DNA水平升高，表明有可能进一步加剧全身炎症[5]。总的来说，这些发现强调了PRR和DNA传感器介导的信号通过DAMP识别在香烟烟雾诱导的炎症中的关键作用。

如前所述，DAMP是从受损组织或坏死细胞释放的分子结构，有助于诱导先天免疫和炎症。各种形式的细胞死亡已被认为是由香烟烟雾引发的，导致动脉粥样硬化的根本原因[36]。据报道，铁沉淀是一种最近发现的细胞死亡，是由CSE在血管平滑肌细胞中诱导的，与凋亡或坏死不同[4]。铁沉淀的核心特征是存在氧化还原活性铁和功能障碍脂质过氧化[37]。越来越多的证据表明，铁沉淀显著影响氧化应激和炎症反应的调节，并与动脉粥样硬化性心血管疾病有关[37]。

Sampilvanjil等[38]报告称，CSE诱导的血管平滑肌细胞中炎性细胞因子（如IL-1β和IL-6，以及MMP-2和MMP-9）表达的增加受到铁沉淀抑制剂ferrostatin-1的抑制。此外，离体实验表明，CSE诱导主动脉组织的内侧损失，而这种损失被ferrostatin-1抑制。这些发现表明，CSE诱导的铁沉淀会释放DAMP，如核酸和高迁移率族蛋白盒1，被先天免疫受体（如巨噬细胞上的TLR4）识别，最终增强炎症。Ferrostatin-1的机制涉及膜脂质的自由基清除，这一事实支持了脂质过氧化调节氧化还原敏感转录因子如NF-κB和AP-1的可能性，这些转录因子在细胞因子和MMPs的表达中起着关键作用。这些见解意味着CSE诱导的血管平滑肌细胞损失、炎症和基质降解与主动脉瘤和夹层的发展有关，吸烟是主动脉瘤和主动脉夹层的主要危险因素。

其他分子机制，如中性粒细胞外陷阱（NETs）和自噬，产生DAMPs并调节先天免疫。目前，它们在动脉粥样硬化发病机制中的作用也在研究中。NETs是由染色质组成的结构，其中含有在中性粒细胞激活过程中形成的释放DNA。这些结构与各种蛋白质分散在一起，在细胞外环境中微生物的捕获和杀菌中起着至关重要的作用。最近的证据表明，NET与各种疾病有关，包括动脉粥样硬化、血栓形成、自身免疫性疾病、癌症、糖尿病和阿尔茨海默病。在人类和动物模型的动脉粥样硬化病变中都观察到了NETs，并且有报道称它们参与了导致动脉粥样硬化的多种机制[39-40]。特别是，如前所述，NETs诱导氧化应激，促进内皮细胞功能障碍和凋亡，并通过触发DAMP的产生促进炎症的发展。此外，它们形成纤维蛋白样基质，用于血小板黏附、活化和聚集。它们还可以促进血栓形成、分子的积累，如von Willebrand因子和纤维蛋白原，显著促进血栓形成和传播。尼古丁诱导的NETs负调控巨噬细胞中的自噬，导致炎性小体的激活[41]。通过消耗中性粒细胞中的中性粒细胞肽基精氨酸脱氨酶4来抑制NET的形成，导致用尼古丁治疗的ApoE缺陷小鼠的动脉粥样硬化斑块减少。这表明NETs通过抑制巨噬细胞自噬来激活炎性小体，从而促进动脉粥样硬化的形成[41]。

结论和未来展望


吸烟对心血管健康有公认的有害影响，主要集中在动脉粥样硬化和动脉粥样硬化血栓形成上。本文强调了吸烟导致这种危及生命的疾病的复杂机制，包括内皮功能障碍、炎症和动脉粥样硬化血栓形成作用。总之，内皮功能障碍是吸烟诱导动脉粥样硬化的最早表现之一，其特征是NO生物利用度降低和超氧阴离子产生增加。吸烟诱导的炎症是吸烟诱导动脉粥样硬化的核心致病因素，在一定程度上参与了由以下因素介导的炎症反应：PRRs和DAMP。这些机制诱导慢性血管壁炎症，并导致动脉粥样硬化进展。此外，香烟烟雾通过增强血小板活化、黏附和聚集以及扰乱凝血级联和纤溶平衡，对动脉粥样硬化血栓形成产生直接影响。MMPs进一步控制了动脉粥样硬化和血栓形成事件。内皮功能障碍、炎症和动脉粥样硬化血栓形成相互关联，相互加剧。考虑到心血管疾病造成的重大公共卫生负担，特别是在吸烟人群中，有必要强调戒烟的迫切需要。了解内皮功能、炎症和血栓形成交叉处的这些多方面机制，强调了反吸烟倡议和治疗对保护心血管健康的重要性。未来的研究应继续探索针对这些机制的特定分子途径和潜在的治疗干预措施，最终为减轻与吸烟相关的心血管风险提供更有效的策略。

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专家简介

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郑刚 教授

•现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长

•中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
•《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家
•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部
•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号


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