编者按：日前，美国感染病学会（IDSA）官方期刊《临床感染性疾病》（Clin Infect Dis）发表了最新的中国血液病抗真菌治疗评估（CAESAR 2.0）研究[1]。此次更新距离CAESAR研究首次报道[2]已经过十年，中国异基因干细胞移植（allo-HSCT）患者侵袭性真菌病（IFD）的流行病学特征发生了怎样的变化？CAESAR 2.0研究提供了最新的数据。
侵袭性真菌病（IFD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）术后最严重的并发症之一，其诊断仍面临诸多挑战，流行病学研究对于allo-HSCT术后的临床管理至关重要。allo-HSCT术后IFD的主要流行病学研究包括前瞻性抗真菌治疗（PATH）研究（2004-2007年）[3]，移植相关感染监测网络（TRANSNET）研究（2001-2006年）[4]，意大利骨髓移植小组（GITMO）研究（2008-2010年）[5-6]，以及中国血液病抗真菌治疗评估（CAESAR）研究（2012-2013年）[2]等。然而，随着移植程序、预防药物和诊断方法的不断发展，IFD的流行病学可能发生变化，而目前缺乏大规模的流行病学研究。2015年报道的中国前瞻性多中心研究CAESAR研究发现，有超过一半的患者接受了氟康唑作为预防治疗，曲霉是主要病原体（70.6%），其次是念珠菌（27.5%），以及其他罕见的霉菌（1.9%）6[2]。为进一步分析CAESAR研究发布以来的IFD流行病学变化，该团队开展了另一项更新的大规模流行病学CAESAR 2.0研究[1]。
这项多中心、真实世界、观察性研究在中国的12个allo-HSCT中心开展，时间跨度为2021年1月至2021年12月。研究人群为接受allo-HSCT并进行抗真菌预防的成年（年龄≥18岁）患者。IFD的诊断依据是2019年欧洲癌症研究与治疗组织和真菌病研究小组（EORTC/MSG）的标准。随访至2022年12月31日完成。
01 患者特征
共收集了2015例患者。中位年龄为38岁（范围：18-75岁）。64.57%（n=1301）患者为半相合移植，21.59%（n=435）为匹配的兄弟姐妹供体，7.79%（n=157）为无关供体，6.05%（n=122）为无关脐带血。大多数干细胞来源是外周血干细胞（n=1185，58.81%）。在接受allo-HSCT的患者中，大多数患有恶性血液病，其中急性髓系白血病（AML）占41.94%（845/2015），急性淋巴细胞白血病（ALL）占22.88%（461/2015）。86%的病例使用了清髓性方案，6.95%的病例进行了全身放射治疗（TBI）。80.55%的患者接受了抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗。共有21.49%的患者在移植前有伴随疾病。主要的抗真菌预防方案包括：氟康唑（6.2%，n=125）、伊曲康唑（1.59%，n=32）、伏立康唑（44.37%，n=894）、泊沙康唑（31.71%，n=639）、脂质体两性霉素B（0.35%，n=7）、卡泊芬净（12.66%，n=255）和米卡芬净（3.13%，n=63）。
共有1972人（97.96%）实现了绝对中性粒细胞计数（ANC）植入，1623人（80.63%）实现了血小板（PLT）植入。ANC和PLT植入的中位时间分别为12天和14天。共有702人（34.84%）发生急性移植物抗宿主病（aGVHD），其中11.27%为III级或IV级。19.4%的患者发生了慢性GVHD。从移植到急性和慢性GVHD发作的中位时间分别为28天和196天。总体而言，共有318人（16.77%）发生Epstein-Barr病毒（EBV）病毒血症，51.02%的患者发生巨细胞病毒（CMV）病毒血症。所有接受allo-HSCT患者的1年总生存（OS）率为85.11%。
02 IFD的发病率和特征
共有123名患者被诊断为IFD。确诊（proven）和临床诊断（probable）IFD的百分比分别为18.7%（23/123）和81.3%（100/123）。allo-HSCT后一年内IFD的1年累积发病率（CIs）为6.3%。最常见的感染部位是肺部（73.17%），其次是血液（18.7%）。在IFD病例中，47.97%的病例识别出了病原体，主要是念珠菌属（17.89%，22/123，包括18例热带念珠菌，1例光滑念珠菌，和3例白念珠菌）；毛霉属（13.01%，16/123，包括5例根霉，3例毛霉，2例卡特汉氏菌，4例穆氏菌，以及2例与毛霉混合的根霉）；曲霉属（8.94%，11/123，包括5例烟曲霉，1例烟曲霉与黑曲霉混合，以及5例未分类的曲霉）；卡氏肺孢子菌（6.5%，8/123）；马拉色菌（0.45%，1/123）；和酿酒酵母（0.45%，1/123）。在64例无法识别病原体的病例中，大多数（n=31）通过血清或支气管肺泡灌洗液（BALF）的GM诊断（补充表4）。IFD相关死亡率为48.28%，IFD的1年总体生存率为75.6%。有IFD和没有IFD患者的总体生存率分别为52.45%和84.84%（P<0.01）。
03 确诊和临床诊断IFD的风险因素
由于12个中心的IFD累积发病率存在差异，因此在多变量分析中将中心作为变量，以校正中心效应，然后比较其他因素。allo-HSCT患者确诊和临床诊断IFD的风险因素如下表所示。allo-HSCT患者IFD的独立风险因素包括：疾病处于晚期状态（HR 2.55；95%CI：1.58~4.12，P<0.001）、ANC植入时间（≤28天）（HR 0.37；95%CI：0.15~0.92，P=0.032）、PLT植入时间（<28天）（HR 0.41；95%CI：0.27~0.62，P<0.001）以及aGVHD III-IV级（HR 2.97；95%CI：1.97~4.49，P<0.001）。
04 确诊和临床诊断IFD的结局和死亡率
在研究期间，58名患者死于IFD，总体死亡率为47.15%（58/123）。其中，28例死亡（48.28%）与IFD相关。对确诊和临床诊断IFD患者总生存率的多因素Cox回归分析显示，生存的独立风险因素为：ANC植入时间（<28天）（HR 0.24，95%CI：0.08-0.74，P=0.013）。
05 不同移植类型的IFD
在半相合供体、匹配的兄弟姐妹供体、脐带血和无关供体移植组中，确诊和临床诊断IFD的1年累积发生率分别为3.1%、7.4%、9.2%和1.9%。与匹配的兄弟姐妹供体移植相比，半相合供体移植（P=0.002）和无关供体移植（P=0.004）被确定为IFD的独立风险因素。
06 不同预防措施的IFD
接受氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、棘白菌素和两性霉素B预防治疗的患者中，IFD的1年累积发生率分别为1.7%、3.6%、6.8%、5.5%、8.3%和29%。与氟康唑预防治疗相比，两性霉素B（P=0.003）和棘白菌素（P=0.032）预防治疗的IFD风险更高。
07 IFD患者12周抗真菌治疗的疗效评估
在123名确诊和临床IFD的患者中，有108人接受了12周的抗真菌治疗，并评估了疗效。其中，56名患者显示出有效的治疗结果，而52名没有。与治疗效果不佳相关的因素包括：PLT植入（≤28天）（OR 0.21，95%CI：0.07-0.65，P=0.007）和毛霉属感染（OR 21.81，95%CI：1.88-253.53，P=0.014）。
总之，CAESAR 2.0研究表明，在过去的十年间，IFD的流行病学已经发生了变化。尽管使用了抗真菌药物进行预防，allo-HSCT后IFD的风险仍然很高，而且念珠菌属、毛霉属、曲霉属和卡氏肺孢子菌是最常见的病原体。尽管在诊断和抗真菌治疗方面取得了显著进展，但仍需要进一步的努力来应对IFD流行病学的不断演变，包括定期监测、机制研究和新药的开发。
参考文献
[1]Li C, Zhu DP, Chen J, et al. Invasive Fungal Disease in Patients Undergoing Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in China: A Multicenter Epidemiological Study (CAESAR 2.0). Clin Infect Dis. Published online December 12, 2024. doi:10.1093/cid/ciae612
[2]Sun Y, Meng F, Han M, et al. Epidemiology, management, and outcome of invasive fungal disease in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation in China: a multicenter prospective observational study. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21(6): 1117-26.
[3]Horn DL, Fishman JA, Steinbach WJ, et al. Presentation of the PATH Alliance registry for prospective data collection and analysis of the epidemiology, therapy, and outcomes of invasive fungal infections. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 59(4): 407-14.
[4]Pappas PG, Alexander BD, Andes DR, et al. Invasive fungal infections among organ transplant recipients: results of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET). Clin Infect Dis 2010; 50(8): 1101-11.
[5]Girmenia C, Barosi G, Piciocchi A, et al. Primary prophylaxis of invasive fungal diseases in allogeneic stem cell transplantation: revised recommendations from a consensus process by Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20(8): 1080-8.
[6]Girmenia C, Raiola AM, Piciocchi A, et al. Incidence and outcome of invasive fungal diseases after allogeneic stem cell transplantation: a prospective study of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20(6): 872-80.