中国药品监管40年变迁与思考
同时，44号文要求提高药品审批标准，将仿制药的定义由此前的“已有国家标准的药品”调整为“与原研药品质量和疗效一致的药品”，仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。2016年3月，《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》印发，意见明确了对于化学药品新注册分类办法实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。这成为我国提升仿制药质量的关键举措。
2017年6月19日，经国务院批准，我国药品监督管理总局正式确认加入国际人用药品注册技术协调会（the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH），代表着全球的创新药品可以同步在我国进行上市，同时，我国医药产业也将置身于全球竞争格局中，这就要求我国药品注册技术标准须尽快与国际标准协调一致。
为促进药品医疗器械产业结构调整和技术创新，提高产业竞争力，满足公众临床需要，2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号，以下简称“42号文”），要求继续深化药品审评审批制度改革，加快创新药品医疗器械获批上市，对临床试验管理、上市审评审批、促进创新药和仿制药发展以及加强药品和器械全生命周期管理等方面都做出了新的改革要求，进一步深化了2015年提出的有关临床试验质量和药品创新的改革措施。该文件还规定，我国对临床试验机构资格认定实行备案管理，应进一步完善伦理委员会机制、提高伦理审查效率，在我国境内开展多中心临床试验的，可不再重复进行伦理审查；应优化临床试验审批程序，初步建立临床试验默示许可制度；新药注册申请接受境外临床试验数据，支持拓展性临床试验，严查临床试验数据造假行为等。
44号文和42号文所拟定的各项改革措施极具前瞻性，对我国药品审评审批制度进行了全方位改革，为医药产业创新发展进一步指明了改革方向，具有里程碑式意义，彻底重塑了我国医药产业政策生态圈。
经过2015、2017年两次监管制度的深化改革，许多政策已具备实践基础。政策先行，修法跟进。2019年，全国人大常委会审议通过了全面修改的《药品管理法》（以下称“2019版《药品管理法》”），从法律层面固化了药品审评审批制度的改革成果。2019版《药品管理法》在总则中明确指出“鼓励以临床价值为导向的新药创制”，并在2020年配套出台的《药品注册管理办法》中进一步明确规定了4个新药上市注册加快通道，旨在通过多项举措共同推动药品创新。经过4年的制度探索，2019版《药品管理法》中还写入了药品上市许可人（marketing authorization holder，MAH）制度，将药品研制、生产、经营、使用的全生命周期的药品安全性、有效性和质量可控性第一责任以法律形式落实到MAH，强化了企业的主体责任，解除了企业与药品批准文号的绑定关系，盘活了市场资源。同时，2019版《药品管理法》还加大了对违法行为的惩戒力度，强化了药品全生命周期监管，纳入了2018年出台的具有创举意义的临床试验默示许可制度，曾严重制约新药审批速度的环节不复存在。
2019版《药品管理法》颁布后，以其为核心设立和修订的各项配套政策也陆续发布：国务院《药品管理实施条例》于2021年启动修改，目前正在司法部审核中；2020版《药品生产监督管理办法》、2020版《药品注册管理办法》已于2020年7月1日起施行；2022版《药品网络销售监督管理办法》于2022年12月1日施行，2023版《药品经营和使用质量监督管理办法》也于2024年1月1日起施行。诸多管理措施的出台，标志着我国药品监管制度逐步走向现代化、国际化，向着发展和监管相平衡的局面稳步前进。
随着各项政策的逐步落实，我国仿制药一致性评价过评品种数量和创新药上市规模持续增长和扩大。根据国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）官网数据，2018－2023年，我国仿制药一致性评价工作中的过评药品品种从112个稳步增长至742个。各年度首次提交临床试验申请（investigational new drug，IND）、首次提交新药注册申请（new drug application，NDA）和首次获批上市的国产创新药数量均呈现增长态势（图1）。
经过对药品审评审批制度的深化改革，制约审评效率、浪费审评资源的因素被逐一攻破，药品审评时间和审评完成情况都有了极大改善。从CDE发布的数据（图2和图3）可以看出，自2015年44号文发布后，在国家药监部门排队等待审评的注册申请数量有了一个断崖式下降；到2023年，完成审评审批的注册申请数量达到了15 713件，化学药品NDA的平均审评时长也由2015年的986 d下降到2023年的552 d。
在审评审批加速与投资市场的催化下，我国医药企业创新研发迈入了增长的快车道，历经多年发展后，我国医药企业研发规模已经位于世界前列。据艾昆纬（IQVIA）2024年对全球新药研发的调查报告显示，根据企业总部所在国/地区进行统计，我国医药企业研发管线数量占比已从2013年的4%增长至2023年的28%（图4），2023年的管线数量占比已经超越欧盟，仅次于美国，位居世界第二。
自2017年加入ICH之后，我国医药创新研发标准逐步与国际实现全面接轨，ICH指导原则落地转化率提升至100%。与此同时，2023年11月，国家药品监督管理局正式申请加入药品检查合作计划（the Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S），开启了我国药品从临床试验到质量监管全链条的国际接轨之路。同时，我国新药研发数据质量也已经受住全球考验，美国FDA官网上发布的关于历年检查结果的数据显示，在2015－2024年FDA对我国药品进行的34项生物研究检查中，我国企业通过检查的比例达到100%。
国际化认证是当前各国监管机构能力提升和增强国际竞争力的必经之路。我国实行分级药品监督检查体系：一方面，国家药品监督管理局和中国食品药品检定研究院承担药品注册相关检查工作；另一方面，药品上市后的监管职权在地方，由各省、自治区、直辖市的药品监管部门负责其行政区域内生产企业的日常监督检查工作，这也就意味着要推进我国药品监管体系国际化建设，国家、省级乃至市级药品监管机构能力均需达到国际认可的通行标准水平。
2016年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）出于推进全球监管信赖与依赖目的，正式引入全球基准评估工具（Global Benchmarking Tool，GBT）（现行版为2021年修订的第6版）来对各国药品、疫苗整体监管体系、监管能力进行系统性评估，目前已逐渐成为国际认证新趋势。GBT分为9个模块（表2）、268个子指标，评估范围不仅包括国家药品监管机构，也包括对地方药品监管机构的考察。由于我国疫苗产品不涉及地方监管，因此我国的疫苗监管早在2022年就获得了WHO高成熟度认证（表3）。但在药品监管领域，尽管近年来借助加入PIC/S契机，国家和各级药品监管部门持续完善药品检查制度和管理体系，强化监管能力提升目标，但各省级监管部门之间质量管理体系的建设和实际运营情况差异仍然较大，监管尺度、监管能力不一的问题始终客观存在。例如根据2022年《药品监督管理统计年度数据》统计报告，截至2022年底，上海市和云南省颁发的药品生产许可证数量接近，分别为217、232件，但上海仅市级职业化、专业化检查员队伍就有1 062人，而云南全省仅有162人左右的规模。两地区专业人员数量差异悬殊，颁布的许可证数量却相差无几，这易引起不同省市的医药企业对地域公平性和监管质量的质疑，暴露了属地监管体制的可能弊端。
随着医药产业的高速发展，我国CDE药品审评任务受理量已经与FDA逐渐相当（表4），但审评人员数量却与美国相差甚远。对第十五届健康中国论坛和西南证券官网公开资料整理可以发现，2022年，CDE约有650人，其中审评专业技术人员458人；而根据FDA官方报告显示，2022年美国药物评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）共有超5 000人的审评队伍，其中3 000人左右属于科学家和/或专家，我国CDE审评人员数量仅为美国CDER的1/7～1/6。
审评队伍规模的发展速度落后于产业发展速度，导致审评员囿于繁重的审评工作任务，无法及时回应产业的发展诉求。根据国家药品监督管理局发布的《2023年度药品审评报告》，从2019年开始，CDE每年的注册申请受理量均大于当年的注册申请审结量，审评积压出现明显的抬头趋势（图5）。审评资源的紧缺已成为制约我国医药产业发展的重要因素之一，我国亟须加快人才队伍建设。
公开透明是提升政府决策科学性和公信力的重要条件。在新药研发和审评环节促进审评信息的公开透明，一方面有利于强化研发机构对审评标准的认知，根源上消除“同质化研发”现象，推动以临床需求为导向的研发体系，提升国产新药研发水平；另一方面，使得药品审评工作在“阳光下”运行，有利于减少审评机构与申请人之间的沟通成本，引导行业有序、理性申报，提高审评审批的高效性、一致性和科学性。我国药品注册审评工作以CDE技术审评和由各领域专家组成的专家咨询委员会的专业支持为支撑。2020年底，CDE发布的《药品审评审批信息公开管理办法》指出，CDE会向社会公开受理信息、过程信息、结果信息等药品审评审批信息，并公布信息公开目录，接受社会监督，指导企业研发。截至2024年11月27日，CDE公示平台已公布特殊审评、优先审评及突破性治疗品种信息3 919条，临床试验默示许可信息15 623条，技术审评报告1 451份。同时，为建立与国际接轨的公开透明的药品技术审评标准体系，国家食品药品监督管理总局加入ICH以后，不断加快ICH指导原则落地，自2017年起至2024年11月27日，我国药品监督管理部门累计已发布国内技术指导原则544个，将66个ICH指导原则全部转化实施，使新药审评依据透明度不断增加。
然而，与可预期性程度日益提升的技术审评工作不同，我国专家咨询制度的透明度建设仍处于起步阶段，专家遴选原则、专家库是公开的，但支持药品注册上市的专家审评会议意见是保密的，信息公开的力度和及时性仍十分有限，缺乏对专家审评意见的社会监督与制约，公众难以参与到决策的形成过程中，不利于产业的可持续性发展，距离社会共治的药品治理理念实现亦仍具很大提升空间。
为应对当前日趋复杂的国际环境，响应国家政策建立统一大市场，我国药品监管体系亟须做出调整，以进一步激活创新源动力，促进创新产品的高质量发展，培育医药行业的新质生产力。
我国幅员辽阔，各区域经济、文化、人力资源等多方面存在显著差异，但是在权力赋予方面却完全相同，这就必然造成各地监管体系、尺度、能力上的差异，容易产生监管漏洞。因此笔者建议，可授予部分符合条件的、具有能力的省级药品监督管理局跨区域监管资质：首先，建立统一的监管体系，出台监管科学标准。其次，对各省级药品监督管理局开展统一的培训，提升监管能力；同时，对各监管机构进行资质评价，对符合条件的授予其跨区域监管资质，以进一步整合监管资源，提高监管效能。
审评资源建设的核心在于配备一支专业化、多元化、国际化的强大审评队伍，以确保审评质量和效率。现阶段，我国审评人员数量不足、高素质专业审评人才缺乏的问题较为突出，专业审评队伍的能力建设具有重要性和紧迫性：一是现有的用人制度和薪酬体系难以招聘到高素质的审评专家，无法提供较好的薪酬福利待遇，既招不到人也留不住人；二是分散化注册管理模式造成了审评队伍重复性建设和差异化管理，难以有效形成统一的、具有规模的审评力量。
面对我国专业审评人才队伍建设遇到的问题，需出台更加积极、开放、有效的人才政策制度，通过创新人才培养机制，加快建成高水平的审评人员队伍。一是建立多层次薪酬管理体系，吸引、激励、保留人才，对特需人才采取市场化或者合同制雇员方式招聘，按照市场化标准支付薪酬；二是明确专业技术人员的管理体制、职责分工和考核机制，形成更加科学合理的岗位设置与统一标准的评价体系，确保审评队伍建设的一致性和稳定性；三是完善资深审评员返聘机制，为具有丰富经验与卓越贡献的专业审评员提供继续发挥余热的平台，确保审评队伍稳定传承与持续发展；四是完善审评机构与产业的沟通交流机制，鼓励审评人员深度接触前沿科学创新产业，提升创新技术的专业审评能力。
尽快建立一个全国范围联动的电子化申报系统，所有开展注册性临床试验的药物临床试验机构应当定期向国家药品监督管理局上报临床试验数据，由国家药品监督管理局实时监管；同时，还要建立药品全生命周期数据库、产品召回数据库、产品分类数据库等各类数据库，将产品全生命周期的各环节相互链接，并与电子化申报系统进行联动，以达到信息的最大化利用，节省监管资源，最终提升监管效率、增强监管透明度。5 总结与展望 回顾历史，笔者真切地感受到我国药品监管始终与国家经济社会发展紧密结合，始终服务于医药创新和产业发展。最近，国家出台了一系列改革文件：2024年1月22日中共中央办公厅、国务院办公厅发布的《浦东新区综合改革试点实施方案（2023－2027年）》强调，要完善开放合作的国际协同创新机制、健全高水平的知识产权保护和运用机制、构建产业发展生态；3月5日，十四届全国人大二次会议上发布的《政府工作报告》首次纳入“创新药”一词，再次强调加快创新药等产业发展、积极打造生物制造等新增长引擎，提出要制定未来产业发展规划，开辟量子技术、生命科学等新赛道；7月5日，国务院常务会议审议通过的《全链条支持创新药发展实施方案》特别提出，发展创新药关系医药产业发展、关系人民健康福祉，要全链条强化政策保障，其中包括优化药品审评审批机制等；7月18日闭幕的党的二十届三中全会又进一步强调，要建立健全支持创新药和医疗器械发展机制。历史的经验表明，药品监管与医药产业发展应是相互支撑、互相成就的关系，优质的产业推动强有力的监管，科学的监管促进产业的提升。因此，目前仍亟须对我国药品监管体系做出进一步调整，使其能够更好地与医药产业协同发展，才能形成二者的合力，共同推动我国从医药大国向医药强国转变。