2024 AGA中重度溃疡性结肠炎药物治疗指南更新解读

编者按

近年来，生物制剂、小分子药物等新型疗法不断研发和应用于中重度溃疡性结肠炎（UC）的治疗，临床试验表明这些药物对于UC患者具有明显获益。美国胃肠病协会（AGA）时隔4年，在2020版指南的基础上结合最新的循证证据和专家组的意见进行更新，发布2024版《AGA现行临床实践指南：中重度溃疡性结肠炎的药物管理》（以下称“2024版指南”），为中重度 UC 的药物治疗提供建议。

2024版指南增加了乌帕替尼、利生奇珠单抗、奥扎莫德、伊曲莫德、古塞奇尤单抗、非戈替尼和米吉珠单抗等先进疗法的治疗推荐，而对于英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、托法替布、维得利珠单抗、乌司奴单抗的治疗推荐进行了调整。免疫调节剂的推荐意见与2020版基本一致。生物制剂与免疫调节剂的联合治疗中，对于抗TNF单抗的联合治疗推荐基本无变化，非抗TNF单抗的生物制剂与免疫调节剂联合使用单独作了推荐。2024版指南删除了成人活动期和缓解期中重度UC的分别推荐，明确了降级治疗的时机和相关建议。另外，与2020版指南相比，2024版指南删除了关于急性重度溃疡性结肠炎（ASUC）治疗的相关内容。

图1  成人中重度UC门诊患者的临床决策支持工具

注：先进疗法：在本指南中包括生物制剂（英夫利西单抗、戈利木单抗、维得利珠单抗、乌司奴单抗、利生奇珠单抗、古塞奇尤单抗、阿达木单抗、米吉珠单抗）和小分子药物（托法替布、乌帕替尼、非戈替尼、奥扎莫德、伊曲莫德）

更新要点一：在成人中重度UC门诊患者中，AGA建议使用包括乌帕替尼和利生奇珠单抗在内的先进疗法（英夫利西单抗、戈利木单抗、维得利珠单抗、托法替布、乌帕替尼、乌司奴单抗、奥扎莫德、伊曲莫德、利生奇珠单抗和古塞奇尤单抗），而非不治疗。[推荐强度：强推荐；证据等级：中到高]

2024版指南的证据汇总了乌司奴单抗、非戈替尼、乌帕替尼、奥扎莫德、伊曲莫德、米吉珠单抗、利生奇珠单抗和古塞奇尤单抗自2020版以来新的随机对照试验。总体而言，乌帕替尼在诱导和维持临床缓解方面显著优于安慰剂，证据确定性高。在比较先进疗法与安慰剂、先进疗法之间的疗效获益时，专家组采用临床有意义的差异（clinically meaningful difference，CMD）评估，与安慰剂或无治疗相比时，CMD阈值设定为10%，如果药物的CMD值＞10%，则表明该药物至少具有中等疗效获益。在治疗中重度UC的临床试验中，乌帕替尼的CMD值≥20%，具有较高的疗效获益。英夫利西单抗、戈利木单抗、维得利珠单抗、乌司奴单抗、托法替布、奥扎莫德、伊曲莫德、利生奇珠单抗和古塞奇尤单抗具有中等疗效获益。而相比之下，阿达木单抗、米吉珠单抗和非戈替尼的CMD较低，因此其疗效获益也较低。

更新要点二：对于未使用过先进疗法的成人中重度UC门诊患者，AGA建议使用包括乌帕替尼和利生奇珠单抗在内的高效药物（英夫利西单抗、维得利珠单抗、奥扎莫德、伊曲莫德、乌帕替尼、利生奇珠单抗、古塞奇尤单抗）或中效药物（戈利木单抗、乌司奴单抗、托法替布、非戈替尼、米吉珠单抗），而非低效药物（阿达木单抗） [推荐强度：有条件推荐；证据等级：低]

专家组根据Ⅲ期RCT和NMA的结果，将英夫利西单抗、维得利珠单抗、奥扎莫德、伊曲莫德、古塞奇尤单抗、乌帕替尼、利生奇珠单抗归为高效药物，将戈利木单抗、乌司奴单抗、托法替布、非戈替尼和米吉珠单抗归为中效药物，而阿达木单抗则归为低效药物。专家组在先进疗法之间的比较中，将CMD阈值设定为5%，如果一种药物相比另一种药物的临床缓解绝对差异≥5%，则表明该药物具有优效性。因此，与非戈替尼、阿达木单抗、乌司奴单抗、米吉珠单抗和托法替布相比，利生奇珠单抗具有更高的获益。与英夫利西单抗、阿达木单抗、维得利珠单抗、乌司奴单抗、米吉珠单抗、伊曲莫德、托法替布和非戈替尼相比，乌帕替尼具有更高的获益，证据确定性为中等；而与戈利木单抗和奥扎莫德相比，乌帕替尼同样具有更高的获益，证据确定性低。

更新要点三：对于既往接受过≥1种先进疗法（尤其是抗TNF单抗）的成人中重度UC门诊患者，AGA建议使用包括乌帕替尼在内的高效药物（托法替布、乌帕替尼、乌司奴单抗）或包括利生奇珠单抗在内的中效药物（非戈替尼、米吉珠单抗、利生奇珠单抗、古塞奇尤单抗），而非低效药物（阿达木单抗、维得利珠单抗、奥扎莫德、伊曲莫德） [推荐强度：有条件推荐；证据等级：低]

在既往接受过≥1种先进疗法的患者中，与安慰剂相比，托法替布、非戈替尼、乌帕替尼、乌司奴单抗、米吉珠单抗、利生奇珠单抗和古塞奇尤单抗在实现临床缓解方面具有显著获益，证据确定性为中等。综合RCT和NMA的结果，托法替布、乌司奴单抗、乌帕替尼的CMD值＞30%，归为高效药物，而非戈替尼、米吉珠单抗、利生奇珠单抗和古塞奇尤单抗则归为中效药物，阿达木单抗、维得利珠单抗、奥扎莫德和伊曲莫德归为低效药物。乌帕替尼相比阿达木单抗、维得利珠单抗、非戈替尼、伊曲莫德、米吉珠单抗、利生奇珠单抗和古塞奇尤单抗具有更高获益，证据确定性为中等。利生奇珠单抗与阿达木单抗、维得利珠单抗和伊曲莫德相比可能具有更高获益，证据确定性低。

AGA指南专家组使用了一项系统评价和NMA来指导推荐意见的制定，该NMA分析了来自35项RCT研究的直接和间接证据。结果表明，乌帕替尼相比其他先进疗法（奥扎莫德、利生奇珠单抗除外）更有效。在乌帕替尼的诱导试验中，临床缓解率分别达到33%和26%，相比安慰剂具有29%和22%的绝对获益，这一优势大于其他先进疗法。NMA还观察到，对于既往生物制剂治疗失败的患者，乌帕替尼、托法替布和乌司奴单抗优于维得利珠单抗。因此，无论是生物制剂初治患者还是生物制剂经治患者，乌帕替尼在中重度活动性UC的先进疗法中都具有一定的优势。

更新要点四：联合治疗

根据既往多项研究的结果，专家组继续支持抗TNF单抗与免疫调节剂在中重度UC患者中的联合治疗。UC-SUCCESS试验显示，与英夫利西单抗单药或硫唑嘌呤单药相比，联合治疗的临床缓解率和黏膜愈合率更高。在DIAMOND试验中，阿达木单抗和硫唑嘌呤联合治疗与阿达木单抗单药治疗相比，内镜应答率更高。

自2020版指南发布以来，非抗TNF单抗的生物制剂与免疫调节剂联合治疗的多项研究显示，联合治疗与单药治疗的疗效无明显差异。因此，专家组对该联合治疗的应用既不推荐亦不反对。

由于缺乏相应的循证证据，对于其他先进疗法与免疫调节剂的联合治疗，以及先进疗法之间的联合治疗，专家组尚无推荐意见。

表1 AGA 2024版指南与2020版指南推荐意见对比