别了，一年股价暴跌99%的Biotech们
众所周知，二级市场是资本创新要素流动的重要部分，而IPO则一度成为未获盈利Biotech的康庄大道。公司上市以后，更容易筹集资金投入新药开发，通过产品商业化创造收益，反哺股市投资者——这个正向循环构，构成过去生物制药行业发展的主线之一，尤其在资本市场活跃时期，似乎只要获得入场券，一家Biotech日后便大概率平步青云。以美股为代表的IPO窗口，在2024年率先重新洞开，20多家Biotech由此进入二级市场。但是，它们很快发现，另一边的形势也不容乐观。许多新上市的公司，很快跌破发行价。尽管美股Biotech股价与临床阶段缺乏强关联，可大体上，一家公司股价暴跌，背后一定是出现不小的问题，无论临床开发的失败，抑或战略布局的踏空。下文，将结合GEN收录数据，对从2024年股价跌幅排名前五的Biotech进行梳理，尝试为行业勾勒出“2025年避坑指南”。反向股票分割常作为公司股价低迷时期的自救之举，Exicure似乎凭借这种操作，在2024年底将股价拉升了近500%。不过，我们也要看到更大的背景。五家跌幅超99%的Biotech案例中，反向股票分割都被提上日程，结果于事无补，甚至有的下跌反而是在实施该措施之后发生。大健康领域一度被视为蓝海，事实却证明，要讲好一个由生物技术驱动、横跨消费与严肃医疗的故事并不容易。生物技术的高回报建立在高风险上，如果不能找到技术落地与市场需求的平衡，被时代甩下便并非杞人忧天。股价涨幅有情绪的影响，问题是，如果负面情绪不能得到很好地管理，连锁反应很可能会伤及根本，比如2024年，TFF Pharmaceuticals就宣布破产清算。2023年12月，Aditxt曾宣布以1亿美元收购Evofem Biosciences，当日收获高达83.95%的股价涨幅。2024年，这家Biotech陷入低迷之际，再次祭出并购的法宝。自从2024年4月签署跟Appili Therapeutics的最终协议以来，Aditxt股价不升反降，一度被纳斯达克警告退市。这大概离不开交易进展缓慢的影响。事实上，就连Evofem的并购案进度，也超出Aditxt本来的预期，继续延至2025年1月。为阻止股价下滑，并重新符合纳斯达克的最低出价规则，Aditxt从去年10月2日起实施“1比40”反向股票分割。如今，Aditxt还在悬崖边上。2017年设立的Aditxt开发了一种免疫重编程技术，旨在重新训练免疫系统以诱导耐受性，解决移植器官排斥、自身免疫性疾病和过敏问题。作为关联资产，Aditxt还发明出一套提供检测免疫系统概况的工具。目前，上述想法仍未变成现实。根据最新计划，自免候选药物ADI-100会在近期向FDA递交IND申请，用于治疗1型糖尿病、牛皮癣、僵人综合征等。如果一切顺利，首次人体试验最早也要在2025年下半年才能完成。钱是绕不开的话题，尤其考虑到两笔尚未完成的收购。基于低迷的股价表现，Aditxt已暂停股权融资，将其融资策略转向债务融资，为其收购计划提供资金。Aditxt一些手牌看起来不错。例如，FDA对Appili旗下的ATI-1801开发战略给予了积极反馈，这款外用抗寄生虫产品符合NDA提交的要求。不确定在于，尚缺乏有关NDA提交的具体要求或时间表的重要细节。尽管这看起来像是“拆东墙补西墙”，Aditxt将新一年的现金流，希望寄托在两家要被收购的公司上。2024年上半年，Evofem的收入为780万美元。而现阶段，Appili已从美国国防部获得约600万美元资助。这项资助的总额在1400万美元，旨在开发一种传染病疫苗ATI-1701。CNS Pharmaceuticals的惨痛，是从2024开年就开始的。去年年初，该Biotech股价迅速从约每股60美元的高位，一路“跌跌不休”。这背后，似乎有财务上的阴霾影响。2023年第三季度报告显示，CNS Pharmaceuticals净亏损进一步扩大，同比下降37.93%，对投资者的信心不得不说是个打击。随后进入2024年，生物技术板块整体下行的情况，无疑更加放大了对某些个股的担忧。2017年成立以来，CNS Pharmaceuticals专注于开发治疗大脑和中枢神经系统肿瘤的药物。贝柔比星（Berubicin）是其主要候选管线，具备穿过血脑屏障潜力，但最快的一项研究仍在II期临床。至于另一项资产微管抑制剂TPI 287，则来自Cortice Biosciences授权。2024年7月，Cortice跟CNS Pharmaceuticals签署协议，允许后者在四个国家/地区对TPI 287进行开发。吊诡的是，这次合作并不被二级市场看好，相反，声明引发该股的又一次下跌。关键问题是，CNS Pharmaceuticals如何支付对价？答案是用股票。为该笔交易，它增发60多万股股票，大大稀释了现有股东的股权。早前，“1比50”的反向股票分割曾帮助CNS Pharmaceuticals拉升了股价，但效果并不持久。2024年9月，纳斯达克再度发出退市警告。CNS Pharmaceuticals的苦苦挣扎，凸显了制药行业一些Biotech面临的持续资金挑战。而众所周知，神经系统疾病方面，长期充斥着临床失败的消息，包括辉瑞、渤健等巨头都先后受挫。想要开启变革，Biotech显然需要更大的勇气和实打实的准备。根据资产负债表，CNS Pharmaceuticals持有的现金暂且多于债务。但该公司还在迅速消耗现金储备，如果趋势持续下去，可能会加剧与纳斯达克的合规问题。此外，该股的相对强弱指数（RSI）表明其处于超卖区域，这或许会引起反向投资者或那些寻求潜在扭转局面的投资者的兴趣，包括MNC的并购。I期临床数据显示，44%的患者在贝柔比星治疗后获得了临床反应。CNS Pharmaceuticals预计，2025年上半年，II期临床结果的主要分析数据会对外公布，公司“准备在短期内为所有利益相关者释放价值”。区别于其他Biotech，Allarity虽然同样没有盈利，却至少保证现金流眼下无虞。根据2024年第三季度报告，它的流动资产总额为2036.6万美元，相对应的总负债只有741.4万美元。然而，投资者明显对这家2012年成立的药企有更高的期待。否则我们无法解释，为何Allarity会出现在跌幅最大的Biotech名单上。纵观管线布局，Allarity可以说是围绕MNC的资产展开。早前，Allarity从卫材引进PARP/tankyrase双重抑制剂Stenoparib。在2018年，Allarity又通过交易，从诺华获得小分子泛酪氨酸激酶抑制剂Dovitinib的许可。很可惜，这种“反向策略”，并没有将新药开发的概率提高多少。随之而来的，是接二连三的麻烦。2021年12月，Allarity提交了Dovitinib的NDA申请，希望将转移性肾细胞癌（mRCC）三线治疗作为商业化的突破口。可在2022年2月，FDA发出CRL，表示申请“不够完整，无法进行实质性审查”。同年晚些时候，FDA对Dovitinib的申报提出新的研究要求。单药不行，那就联用——Allarity的对策是，调转方向，把Dovitinib和Stenoparib等其他潜在疗法组合在一起。结果，因为没有如约支付费用，2024年1月，诺华终止Stenoparib的授权。失去Dovitinib之后，Allarity只好重新回到仅有的Stenoparib上面，但负面影响却并未终止。2024年7月，SEC发出“韦尔斯通知”（Wells Notice），建议对Allarity涉嫌违反《美国联邦证券法》的行为采取执法行动。报道显示，“韦尔斯通知”与Allarity开发Dovitinib期间在FDA会议上的某些“披露”有关。Allarity认为自己的行为适当。事实上，此事后续也暂无后文，但投资者却进一步投出不信任票。在运营和财务方面，Allarity去年实施战略变革，不仅扩大与Ascendiant Capital Markets的场外交易协议，还任命新的CFO Alexander Epshinsky。Allarity也做了“1比30”的反向股票分割。资金的灵活性给Allarity一定的腾挪空间。2024年9月，Allarity表示，在Stenoparib治疗晚期卵巢癌的II期试验中，两名患者已接受治疗超过一年。这一结果凸显了持久的临床益处和成药潜力。然而，2025年会如何，Allarity还需要拿出更多的结果来说服投资者。2023年11月，Elevai顶着“外泌体抗衰第一股”的光环在纳斯达克上市。但这次风光登场，已经是仅有的高光时刻，随后该公司股价一路跳水。大健康领域通常被视为“奶与蜜之地”，因为消费医疗的属性，让其有更多溢价空间。事实上，Elevai确实推出一系列主打促进胶原蛋白再生的护肤产品，销售至美国、加拿大和其他国际市场的皮肤科、整形外科和专业医疗中心。除了功能护肤，Elevai也布局了生物制药，开发针对肥胖症和增肌的候选药物EL-22和EL-32。众所周知，市场上已获批用于减肥的GLP-1药物，如诺和诺德的Ozempic、Wegovy，礼来的 Zepbound、Mounjaro，已经改变了肥胖治疗领域。然而，高达40%的体重减轻是由于肌肉损失造成的。Elevai认为，当前肥胖领域未满足的关键需求之一，是避免在减肥治疗期间出现肌肉流失。EL-22正是一种含有肌肉生长抑制素抗原的工程益生菌，通过引发免疫反应，帮助人们在保持肌肉质量的同时实现大幅减脂。实际上，这条道路并不宽敞。肌肉生长抑制素与肌细胞膜上的ActRIIB结合导致肌肉退化，已并非什么冷门洞见，包括礼来在内，都在围绕阻断该过程进行下一代药物开发。在其他药企高举高打的同时，Elevai却只有一项在韩国开展的小规模I期临床，来表明EL-22良好安全性和耐受性，投资者的担忧也就不难理解。据透露，Elevai正与KCRN Research合作，为预计在2025年第一季度与FDA进行pre-IND会议做准备，希望打通EL-22这种工程益生菌的临床开发制定监管途径。换言之，EL-22能否进入美国市场仍面临巨大的未知。Elevai的案例，凸显了一家志在多元化发展的Biotech的艰难。反观近几年，辉瑞、GSK、强生等巨头，都已开启消费健康部门等拆分计划，暗示着战略聚焦的重要性。2024年前三季度，Elevai的净亏损进一步扩大至431万美元。同年11月，Elevai试图通过“1拆200”的反向股票分割来阻止投资者抛售股票。Elevai还2024年底更名为PMGC Holdings，并将注册地从特拉华州迁至内华达州。至于市场是否有耐心等待它的重组变革，或许就另说了。对于TFF Pharmaceuticals来说，2024年是历史性的一年——12月12日，这家Biotech结束了最后一个交易日，收盘价为每股6.5美分。第二天，纳斯达克暂停了该股票交易。去年11月，TFF宣布解散。而在该消息发布的两个月前，TFF Pharmaceuticals还宣布，与埃默里大学和生物医学高级研究与发展局建立新的伙伴关系。此次合作志向远大，双方希望测试将mRNA药物转化为干粉吸入制剂的可行性，而无需冷链储存。TFF Pharmaceuticals将为此提供技术支持，实验室数据表明，该工艺生产的吸入型干粉制剂的空气动力学特性，可以将多达75%的剂量输送到肺部深处。从原理上说，TFF Pharmaceuticals平台不会引入高温、剪切应力等可能损坏治疗成分完整性的因素，而是将这些材料重新配制成易于储存且常温稳定储存的干粉剂型，使治疗药物和疫苗更容易覆盖全球。与口服药物相比，这种新剂型能够将治疗药物直接输送到目标器官（如肺）中，以较低的剂量给药，从而减少不必要的毒性和副作用。2024年11月，一项采用甲型流感病毒血凝素（HA）mRNA疫苗作为样本进行的研究证明，TFF Pharmaceuticals专有的薄膜冷冻干燥技术（TFFD）可用于制备HA mRNA-LNP干粉制剂，但需要足够量的赋形剂，来最大限度减少HA mRNA-LNP疫苗受到冷冻干燥过程中复杂应力引起的物理性质、结构和免疫原性的变化。这或许是挑战之处。尽管存在突破可能，TFF Pharmaceuticals仍需讲好一个商业化闭环的故事，而市场认为，它的财务状况已不允许。TFF Pharmaceuticals自2018年成立，迅速受到多方关注。2019年，该公司在纳斯达克IPO。而IPO后的6轮融资中，它筹集到超过6000万美元资金，投资者包括美国国家过敏和传染病研究所、Leidos和Liquid Venture Partners。人员方面，2023年诺贝尔生理学或医学奖得主Drew Weissman，一度是TFF Pharmaceuticals的科学顾问。而在药物市场端，根据早前研究，约40%的上市药物和约90%的在研药物由难溶性分子组成。这意味着，诸如TFF Pharmaceuticals开发的粉末制剂，有望利用自身更强的稳定性、适用性和便携性脱颖而出。可一副好牌最终还是打烂了。宣布解散前，TFF Pharmaceuticals董事会批准了一项清算计划，并任命会计师事务所Verdolino & Lowey负责人Craig Jalbert身兼数职，负责监督公司的清算工作。1.StockWatch: Wall Street’s Leaders and Laggards of 2024