▎药明康德内容团队编辑

近年来，从最初专注于糖尿病治疗的创新疗法到在减重领域被广泛应用，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）领域的研究取得了令人瞩目的进展，其显著的减重效果和创新的靶点机制重新点燃了行业的关注。GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）的开发热潮持续升温，吸引了大量研究和投资。近期，《自然-医学》杂志邀请业内专家对GLP-1RAs的研究重点进行了深入探讨，涵盖了从性别差异对疗效的影响到成瘾性疾病治疗的多方面议题，并总结了七个尚未解决的关键问题。在今天的文章中，我们将结合专家观点和公开资料，与读者分享这些讨论中的精彩亮点。

Q1：GLP-1RAs是否具有器官保护功效？

GLP-1是一种关键的血糖调节激素，它通过触发胰岛素的释放来降低血糖水平。然而，在2型糖尿病患者中，由于细胞对胰岛素产生抵抗或胰腺分泌胰岛素不足，GLP-1的作用受限。

为了克服这一局限，科学家们开发了GLP-1RAs，这类药物通过增强胰岛素的产生来有效管理血糖水平，并且还可能为非糖尿病患者提供器官功能上的保护作用。

临床试验数据显示，作为一种GLP-1RAs，司美格鲁肽能够显著降低超重心血管疾病患者的死亡风险，这一发现进一步凸显了GLP-1RAs在健康维护方面的潜力。然而，目前对于GLP-1RAs是否具有器官保护作用尚无定论。目前大多数关于GLP-1RAs的研究聚焦于超重或肥胖的糖尿病患者群体，科学家呼吁应开展更多针对健康体重人群的研究，以期全面揭示GLP-1RAs的广泛影响及其潜在的器官保护机制。这样的研究将有助于我们更深入地理解GLP-1RAs的作用，并为更广泛人群的健康管理提供科学依据。

Q2：GLP-1RAs能否用于治疗肾脏疾病？

GLP-1RAs在慢性肾脏病治疗领域展示出显著的潜力，该疾病影响着全球超过10%的人群。在临床研究中，研究人员发现司美格鲁肽能降低2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的死亡风险达20%。此外，研究还进一步揭示了司美格鲁肽和其他肠促胰素在肾脏疾病全病程中的作用，覆盖了从初级预防到晚期治疗的各个阶段。研究人员推测，这些药物可能直接作用于肾脏或免疫系统，但具体机制尚不明确。其中，一个亟待解答的关键问题是：GLP-1RAs的器官保护作用是否独立于其代谢调节作用之外。

为探究其作用机制，研究人员正在进行一项为期一年的研究，通过单细胞转录组学、代谢物空间定位等技术分析一系列分子标志物，旨在阐明GLP-1RAs的具体作用机制和其涉及的分子通路。这项研究有望为我们提供关于GLP-1RAs如何在慢性肾脏病不同发展阶段发挥作用的详尽信息，从而为慢性肾脏病的治疗提供新的科学依据。

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Q3：GLP-1RAs的普适性及其疗程如何？

随着GLP-1RAs在临床上的应用日益广泛，专家们对其在普通人群中的广泛适用性提出了质疑。目前的3期临床试验大多聚焦于高选择性患者群体，这在一定程度上阻碍了我们全面理解GLP-1RAs在普通人群中的实际影响。鉴于此，研究人员强调了对GLP-1RAs在更广泛患者群体中的有效性和安全性进行深入研究的必要性，这些群体应涵盖心理健康障碍患者及不同种族和民族等多样化的个体。他们尤其倡导开展高度对照的前瞻性试验，以获取更为准确和全面的数据。

另外，关于GLP-1RAs的治疗时长，尤其是患者是否需要长期维持用药以保持体重减轻效果的问题，目前尚存争议。针对这一疑问，尚缺乏明确的答案。为了解答这一关键问题，有必要采用多元化的研究方法，包括但不限于回顾性病历审查与前瞻性随机临床试验。这些研究将有助于我们更科学地确定最佳治疗方案，包括是否需持续用药、停药的适宜时机以及如何逐步减少药量等。

Q4：GLP-1RAs能否治疗成瘾行为？

GLP-1RAs主要用于治疗代谢紊乱，科学家们正在探索这类药物是否能对成瘾行为产生影响。在人类研究中，关于GLP-1RAs对烟草使用的影响结果并不一致。一些研究表明司美格鲁肽能够减少烟草使用，但与此同时，也有研究发现，另一种GLP-1受体激动剂dulaglutide对戒烟没有效果。在酒精成瘾方面，初步研究结果显示，司美格鲁肽或tirzepatide（一种GIP/GLP-1受体双重激动剂）能够减少接受肥胖治疗人群的饮酒量。为了全面了解GLP-1RAs对成瘾行为的影响，未来需要开展更多临床试验。这些研究将有助于揭示GLP-1RAs在治疗成瘾方面的潜力，并为未来的临床应用提供科学依据。

Q5：GLP-1RAs能否预防神经退行性病变？

GLP-1RAs不仅展现出抑制成瘾行为的潜力，还可能通过减少糖尿病、高血压及中风等危险因素，来延缓认知衰退的进程。这些风险因素是加速痴呆症发展的关键。近期，一个研究团队对37.5万名2型糖尿病患者的数据进行了深入分析，发现糖尿病与多种神经退行性疾病之间存在关联，其中就包括阿尔茨海默病和其他类型的痴呆症，尽管这种相关性因神经退行性疾病的具体类型而异。

利用GLP-1RAs来控制体重、血糖和血压，以及预防中风和心脏病发作，可能有助于降低个体发展成神经退行性疾病的风险。此外，发表在知名期刊Alzheimer's & Dementia上的一项研究指出，与其它糖尿病药物相比，司美格鲁肽与2型糖尿病患者确诊阿尔茨海默病的风险降低40%至70%相关。然而，GLP-1RAs能否预防神经退行性病变仍需更多明确的证据来支持。

Q6：GLP-1RAs对男女效果有何不同？

初步研究表明，GLP-1RAs对男性和女性的影响存在差异，这一点在代谢靶向治疗中尤为重要，因为代谢生理学领域早已认识到性别差异的存在。研究人员强调，理解这些性别差异对于优化代谢靶向治疗的疗效至关重要。对于所有可能惠及广泛患者群体的药物，我们都应积极探究它们在靶向和脱靶效应上的性别差异。以他汀类药物为例，尽管这类药物对男性和女性均有益处，但其在两性间产生的效应存在统计学上的显著差异，这种差异尚未被充分认识。

早期数据还显示，女性可能比男性更易受到GLP-1RAs的脱靶效应影响，例如胃肠道副作用，同时她们对减重效果也可能更为敏感。然而，在心脏益处方面目前尚未观察到明显的性别差异。因此，研究人员指出，有必要开展进一步的研究，以全面理解这些潜在的差异和共性，并确定这些差异是否具有临床意义。

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Q7：开发口服GLP-1RAs，我们还面临哪些挑战？

随着GLP-1RAs的广泛应用，研究人员正在探索开发口服活性GLP-1RAs，以期解决目前注射型GLP-1RAs所面临的高成本、生产难度大以及全球普及受限等难题。

作为肽类药物，GLP-1RAs在吸收过程中遭遇了诸多挑战，包括其相对较大的分子质量、复杂的空间结构和物理化学性质，以及需跨越的各种生物屏障和首过代谢效应。此外，肽类GLP-1RAs在胃肠道的恶劣环境中极易受到酶的降解，这是导致其生物利用度低下的另一重要障碍。与小分子药物相比，肽类GLP-1RAs通常展现出较低的膜通透性，这为其穿越肠上皮并进入血液循环带来了挑战。目前，除口服型司美格鲁肽外，绝大部分肽类GLP-1RAs需要通过皮下注射给药。然而，即便是口服型司美格鲁肽，也面临着生物利用度不高和胃肠道不适频发等严峻挑战。因此，探索肽类GLP-1RAs的先进口服给药策略显得尤为迫切。

摩根大通（J.P. Morgan）在其行业报告中指出，到2030年，GLP-1RAs在美国的普及率将达到前所未有的高度，平均每十个人中就有一人使用这些药物。这一预测反映了GLP-1RAs在改善血糖控制、促进体重减轻以及潜在的心血管保护作用等方面的显著疗效，也预示着其在未来多种疾病治疗市场中的重要地位。随着使用人群的扩大，对于GLP-1RAs长期使用的疗效和安全性的研究尤为重要。未来的研究应聚焦于GLP-1RAs在长期应用过程中的疗效和安全性，包括评估其对不同人群的适用性以及与其他药物的相互作用等方面。随着技术的不断进步和生产成本的降低，我们期待GLP-1RAs变得更加普及和可及。这将有助于更多患者获得这一创新疗法的治疗机会，从而改善他们的健康状况和生活质量。

参考资料：

[2] Ke, Zhiqiang et al. “Peptide GLP-1receptor agonists: From injection to oral delivery strategies.” Biochemicalpharmacology vol. 229 (2024): 116471. doi:10.1016/j.bcp.2024.116471

[3] Wang W, Wang Q, Qi X, Gurney M, PerryG, Volkow ND, Davis PB, Kaelber DC, Xu R. Associations of semaglutide withfirst-time diagnosis of Alzheimer's disease in patients with type 2 diabetes:Target trial emulation using nationwide real-world data in the US. AlzheimersDement. 2024 Oct 24. doi: 10.1002/alz.14313. Epub ahead of print. PMID:39445596.