作者：李博 马雄
单位：上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所
编者按：自身免疫性肝病是一组由异常自身免疫介导的肝胆炎症性疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH），原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。2024年，自身免疫性肝病在临床和基础研究方面有诸多新进展，包括2款PBC新药获批FDA，PBC以及PSC单细胞测序工作的完成等。本文就自身免疫性肝病2024年的诊疗与研究进展作一简要介绍。
PART.1 AIH
AIH是一种由免疫介导的慢性炎症性肝病，其主要特点是免疫球蛋白G的升高和针对肝细胞的自身抗体的产生，组织学上表现为界面性肝炎。早期诊断和治疗对AIH显得尤为重要。目前一线治疗方案为泼尼松（龙）单药或联合硫唑嘌呤（AZA），对标准治疗不耐受或应答欠佳的患者可选择二线或三线治疗。
诊断方面，2022年国际AIH小组发表的新共识将汇管区炎症和小叶内炎症均作为AIH的病理特征，强调了病理组织学在AIH诊断中不可或缺的地位。2024年一项回顾性研究提出，相较于应用广泛的2008年简化标准中的AIH病理评分，2022年IAHPG病理评分可能具有更高的诊断敏感性，特别是对于急性起病的AIH[1]。
治疗方面，多中心开放标签的随机对照研究结果显示[2]，70例初治的AIH患者随机分配至泼尼松龙联合吗替麦考酚酯（MMF）治疗组或泼尼松龙联合AZA治疗组，MMF组在随访6个月及24周时均表现出更高的完全生化缓解率（72.3% vs. 32.3%，56.4% vs. 29%），且无严重不良事件发生，提示糖皮质激素联合MMF或可作为AIH初始治疗的一线方案。
AZA作为AIH经典一线用药，在发挥免疫抑制作用的同时，其骨髓抑制及肝脏毒性等副作用一直备受关注。Weltzsch等人通过多中心回顾337例AIH患者提出[3]，AZA代谢产物6-硫代鸟嘌呤（6-TG）浓度≥223 pmol/0.2 mL有利于维持完全生化缓解。对于未达6-TG治疗浓度且不完全应答的AIH患者，AZA联合别嘌呤醇的方案可以有效提高生化缓解率，降低AZA的药物剂量 。
三线治疗如生物制剂，在AIH患者中的临床应用经验仍不足。利妥昔单抗是一种针对B细胞表面受体CD20的单克隆抗体，在难治性AIH患者中表现出较为良好的疗效。研究报道，14例难治性AIH患者应用利妥昔单抗的完全缓解率达到86%，有助于降低糖皮质激素的用量以及免疫抑制剂的停用[4]。另一项回顾性研究中，20例对于二线/三线治疗不应答的AIH患者接受英夫利息单抗治疗后的完全生化缓解率为55%[5]。但需要注意的是，抗肿瘤坏死因子（TNF）-α单抗本身存在诱发免疫性肝损伤的风险，因此生物制剂的安全性仍需谨慎评估。
一项随访时间达10年、纳入了1770例AIH患者的回顾性研究显示，未在6个月内达到完全生化缓解（即转氨酶和IgG水平恢复正常）、非白种人、肝硬化以及重叠PSC是发生肝相关死亡以及肝移植的独立危险因素[6]。该研究结果再次强调了完全生化缓解作为AIH治疗目标的重要性。另一项基于1428例AIH患者的长期随访研究中，仅1.7%的患者发生了肝细胞恶性肿瘤。其中，肥胖、肝硬化以及重叠PSC是AIH患者HCC发生的独立危险因素[7]。
机制方面，Long等人报道自身免疫性肝病的模型小鼠（dnTGFβRII Aire-/-mice）中PD-1+CD8+T细胞特异性扩增，通过GSDMD介导的肝细胞焦亡促进疾病发展[8]。靶向PD-1+CD8+T细胞的CAR-T治疗可以有效缓解疾病。另一项发表在Immunity的研究提出，包括AIH在内的多种自身免疫性疾病中，自身抗体特异的辅助性T细胞在慢性炎症刺激下常表现出耗竭表型[9]。除此之外，肝激酶B1（Lkb1）有助于维持γδ T细胞的稳态，减少IL-17的产生，从而抑制肝内的免疫性炎症[10]。
PART.2 PBC
PBC是一种由针对胆管上皮细胞的自身免疫所介导的慢性胆汁淤积性肝病。PBC发病隐匿，临床上多见于中老年女性，以抗线粒体抗体（AMA）阳性和免疫球蛋白M增高为特点，肝组织学表现为胆管周围炎及胆管上皮的破坏。目前，熊去氧胆酸（UDCA）作为治疗PBC的一线药物，可改善多数患者的生化学指标、延缓疾病进程。
对于UDCA应答欠佳的患者，PBC目前的二线治疗包括奥贝胆酸（OCA）、贝特类药物等。值得注意的是，两款PBC新药（Seladelpar、Elafibranor）完成了第三期临床试验，在2024年加速获批FDA，用于UDCA应答不佳或无法耐受的PBC患者[11,12]。
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）包括3种亚型：PPARα、PPARγ和PPARδ。PPAR激动剂具有调节胆汁酸代谢、抗炎、抗纤维化的作用。Seladelpar是一种口服PPARδ激动剂。在长达12个月的随机、双盲三期临床试验中[13]，193例PBC患者以2:1的比例分配至治疗组（10 mg/d）和安慰剂组，其中93.8%的患者接受了UDCA作为标准背景治疗。主要终点为生化应答：碱性磷酸酶（AKP）低于1.67倍正常上限，且较基线水平下降大于15%，总胆红素水平降至正常。
结果显示，Seladelpar治疗组较安慰剂组获得了更高的生化应答率（61.7% vs. 20%）以及AKP复常率（25% vs. 0%）。此外，治疗组患者瘙痒评分较安慰剂组明显降低。这可能是由于Seladelpar显著降低了PBC患者血清IL-31和胆汁酸的水平[14]。
Elafibranor是一种口服PPARα和δ激动剂。在多中心、双盲、随机对照的第三期临床试验中，纳入了161例对UDCA应答欠佳或不耐受的PBC患者。随访52周后，Elafibranor治疗组（80 mg/d）生化应答率显著高于安慰剂组（51% vs. 4%）[15]。其中，15%的治疗组患者AKP降至正常。
除新药外，OCA进入市场后的临床数据也有进一步更新。一项真实世界研究提出[16]，代偿期的PBC患者接受中位周期9.3个月的OCA治疗后出现死亡、肝移植或因肝硬化失代偿住院治疗等不良临床结局的概率低于符合适应证但未接受OCA治疗的PBC患者。相较二联用药，UDCA联合OCA、贝特类药物的三联方案可以有效提高不应答PBC患者的临床缓解率[17]。而对于二线治疗方案在PBC肝硬化患者中的安全性评估，Ampuero等人的研究给出了正面回答[18]，OCA和贝特类药物的使用不增加PBC肝硬化患者失代偿事件的发生。此外，Vincentis等人构建了一个OCA应答评分系统（ORS），包括年龄，瘙痒，肝硬化，ALP，ALT，GGT和胆红素等参数，可用于辅助PBC二线用药的临床决策[18]。
上述二线治疗推荐用于经UDCA规范治疗12个月后AKP大于1.5倍正常上限的PBC患者，而AKP轻度升高对长期预后的影响尚不明确。通过回顾1 047例UDCA生化应答的PBC患者发现[19]，AKP水平持续正常与10年无并发症生存显著相关，提示AKP位于1~1.5倍正常上限的PBC可能仍有治疗获益的空间。
临床上约有25%~30%的PBC患者合并界面性肝炎[20]。对比分析198例具有中重度界面炎的PBC患者经治疗前后的肝穿刺病理，研究者发现，接受UDCA联合免疫抑制治疗的患者较UDCA单药治疗组，临床生化指标及肝纤维化程度均得到了更为显著的改善[21]。该研究首次为此类患者获益于免疫抑制治疗提供了组织学依据。随后发表的一项欧洲回顾性研究也验证了免疫抑制治疗可提高PBC-AIH重叠综合征患者的长期无移植生存率[22]。
PBC患者往往合并高胆固醇血症。国内一项纳入了531例PBC患者的研究显示[23]，基线胆固醇水平升高与PBC的不良临床预后相关，结合GLOBE评分可提升预测的准确性。进一步脂质组学结果提示，高胆固醇血症的PBC患者（TC＞200 mg/dL）存在甘油磷脂和鞘磷脂代谢通路异常，与预后不佳相关。
基础研究方面，国内团队利用单细胞测序技术详细描绘了PBC肝内免疫细胞景观，并在PBC患者和小鼠PBC模型中发现了一群JAK-STAT通路激活的Th1样肝内驻留细胞。阻断JAK-STAT通路可以消除上述细胞，缓解胆管炎症损伤，有望为PBC免疫治疗提供新的思路[24]。我们课题组通过多组学测序提出，PBC基线的肠道微生物亚型与UDCA疗效显著相关，即Clostridia驱动组患者的UDCA应答率是低Clostridia组的两倍[25]。此外，UDCA不应答的PBC患者体内丁酸水平降低。肠菌来源的丁酸可以通过上调脂肪酸氧化过程促进骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）的扩增及其免疫抑制功能，从而缓解免疫性胆管炎[26]。
PART.3 PSC
PSC是一种慢性胆汁淤积性疾病，其特征是慢性炎症和肝内外胆管的进行性纤维化。大多数PSC患者合并炎症性肠病（IBD），特别是溃疡性结肠炎（UC）。目前PSC尚无有效的药物治疗。
越来越多的研究提出，PSC具有独有的疾病演变谱。一项纳入159例儿童自身免疫性肝病的回顾性研究提出[27]，儿童自身免疫性肝病起病时大部分表现为AIH，仅25%以胆管疾病起病。在长期随访过程中，1/5的1型AIH逐渐出现胆管受累，其中50%发展为PSC。18例接受肝移植的胆管受累患者（包括PSC、ASC或PSC/AIH重叠）移植物均出现了PSC的组织学表现。Kellermayer等人猜想[28]，PSC可能源自于儿童早期对前肠起源的胆管和肝细胞以及远端中肠起源的末端回肠和近端结肠的自身免疫攻击，从而引发了从儿童时期开始缓慢进展的“隐匿型/亚临床PSC”。前肠和中肠这两部分的同时发育提示他们可能存在共同的胚胎学或免疫原性。基于此，作者提出了一个ASC/PSC-AIH-IBD的疾病随年龄演变模型：（1）亚临床的回盲肠炎/肠漏引发肝炎；（2）肝炎导致胆管系统受累，出现ASC；（3）ASC驱动的自身免疫性攻击逐渐进展为小胆管PSC，进而发生大胆管PSC。因此，作者提出，亚临床PSC可能从儿童早期就已经存在，在疾病进展过程中，存在一个治疗应答的时间窗，特别是在胆管纤维化和胆道梗阻发生之前。
整合素αvβ6选择性表达于受累肠道和胆管上皮，anti-αvβ6抗体可见于超50%的UC患者。研究发现，PSC-UC和PSC-CD患者血清中该抗体显著高于单纯PSC患者和健康对照，并且与疾病严重度相关[29,30]，提示anti-αvβ6抗体可以作为筛查PSC-IBD患者的无创血清标志物。
通过单细胞测序、单核RNA测序以及空间转录组等多组学技术，Andrews等人提供了PSC内实质细胞及免疫细胞的完整图谱，有助于后续深入挖掘PSC的发病机制及可能的治疗靶点[31]。此外，Poch等人描述rs56258221与PSC患者T细胞功能相关。该风险位点的突变致miR4464表达增加，引起BACH2减少，促进了T细胞的炎症表型[32]。另一项2024年发表于Gut的研究围绕PSC患者中发现的风险单倍体HLA-DP A1*02:01~DPB1*01:01，提出NKp44+NK细胞通过识别胆管上皮表达的该HLA-II类单倍体，增强脱颗粒功能，从而加重胆管损伤[33]。
笔者团队发现，PSC患者肝内CD103+组织驻留记忆性T细胞（TRM）数量增加，具有可能的致病作用。衣康酸通过抑制肝内TRM扩增及功能，缓解小鼠硬化性胆管炎[34]。PSC肝内T淋巴细胞高表达GranB和TRAIL。Mdr2-/-小鼠敲除GranB后胆管凋亡减少，但缺失TRAIL的小鼠硬化性胆管炎表型反而加重[35]。此外，肠道致病菌通过释放细胞外囊泡（OMVs），激活NLRP3炎症小体通路，促进PSC肝内炎症及纤维化[36]。Bedke等人提出[37]，硬化性胆管炎可能改变肠道菌群的组成，诱导肠道内Foxp3+Treg细胞的扩增，对炎症性肠病模型发挥保护作用。与之相应，PSC-IBD患者肠道内Foxp3+表达增加，总体表现出更轻的肠炎表型。这与2023年Gui等人提出的肠屏障受损具有肝脏保护作用的理论具有相似之处[38]，即结肠炎通过激活肝细胞内的LPS-NF-kappaB通路抑制胆汁酸合成，改善胆汁淤积性肝损伤和肝纤维化。上述动物模型中肠肝疾病“此消彼长”的模式颠覆了此前对PSC-IBD这两种疾病的传统临床认知，还需未来更多的研究证实。
自身免疫性肝病病因复杂，发病机制尚不清楚，限制了新药的研发进程，尤其是PSC，目前药物治疗效果十分有限。近来，肠菌宏基因组、单细胞测序以及空间转录组等高通量测序手段的蓬勃发展，有望挖掘出新的临床治疗靶点。此外，对于已有和即将上市的药物，未来高质量、大规模的临床随机对照研究将为自身免疫性肝病的治疗决策和预后评估提供更多的证据支撑。
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