爆竹声中一岁除。得益于全球肿瘤学者的不懈努力和开拓创新，2024 年肿瘤诊疗取得了突破性的发展，乳腺癌领域亦是如此。多款创新药研发、多个新靶点探索，开创了乳腺癌诊疗的崭新局面。为回顾 2024 年乳腺癌重磅学术进展，分析乳腺癌临床治疗新格局，沉淀乳腺癌智慧结晶，使先进疗法更早惠及临床，同时指引未来乳腺癌领域研究探索方向，「丁香园」、「长江学术带乳腺联盟」联合举办「破茧成蝶 向阳而生」2024 乳腺癌年终盘点暨临床热词发布会。
本次会议根据国际权威肿瘤学术会议（如 ASCO、ESMO、ESMO BC、SABCS 等）、临床医学领域重要期刊（Lancet、NEJM、JAMA、BMJ）中重磅研究、药物、靶点出现频次和学术权重，结合丁香园 insight 数据库搜索指数评选出 2024 年乳腺癌领域的「10 大热词」。「10 大热词」中，德曲妥珠单抗荣获榜首，Trop-2 位列榜眼，帕博利珠单抗排名第三。此外 ，DESTINY-Breast06、Dato-DXd 等均进入年度热词榜单。
2024 年度乳腺癌领域的「10 大热词」
德曲妥珠单抗荣膺年度热词榜首
开拓 HR+ 晚期乳腺癌诊疗新局面
基于 DB 系列研究在各大学术会议亮相，德曲妥珠单抗不负众望成为 2024 年乳腺癌领域「10 大热词」的 Top1。继重塑 HER2 阳性晚期乳腺癌二线及后线治疗格局后，德曲妥珠单抗进军 HR+，HER2 低表达、HER2 超低表达乳腺癌治疗领域，并探索内分泌治疗进展后人群的优化治疗策略。
李恒宇教授解读 2024 年度乳腺癌领域的「10 大热词」
HR+/HER2- 晚期乳腺癌的一线标准治疗是 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗。虽然这一疗法可为患者带来 24.8 个月～28.2 个月的中位无进展生存期（mPFS）[1]，但 CDK4/6 抑制剂经治患者二线治疗使用内分泌治疗联合靶向治疗的 mPFS 仅 5.5 个月[1]，而单纯内分泌治疗仅 1.9 个月～2.6 个月[1]。因此，这部分患者仍需新的治疗手段改善预后。
III 期 DESTINY-Breast06 研究以 LBA 形式在 2024 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发布，并登上 NEJM。该研究旨在探索德曲妥珠单抗治疗既往至少接受一次内分泌治疗、未经化疗的 HR+，HER2 低表达、HER2 超低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性[1,2]。结果显示，相比医生选择治疗（TPC），德曲妥珠单抗可显著延长意向治疗（ITT）人群（HER2 低表达和 HER2 超低表达）的 mPFS（13.2 个月 vs 8.1 个月），显著降低疾病进展或死亡风险 37%（HR 0.63）[1,2]。在 HER2 低表达人群（13.2 个月 vs 8.1 个月，HR 0.62）和 HER2 超低表达人群（13.2 个月 vs 8.3 个月，HR 0.78）中均表现出 PFS 绝对值的延长[1,2]。
DESTINY-Breast06 研究 HER2 低表达、ITT、HER2 超低表达人群 PFS 分析
2024 圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）更新了 DESTINY-Breast06 研究的补充分析，证实德曲妥珠单抗可显著延长 ITT 从随机化至第二次进展的时间（PFS2）（20.3 个月 vs 14.7 个月，HR 0.62）[3]。对于 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗一线治疗 < 6 个月、6～12 个月以及 > 12 个月进展的人群，德曲妥珠单抗相较 TPC 可带来 7.5 个月、6.3 个月、4.7 个月的 PFS 绝对值延长，HR 分别为 0.38、0.69、0.67[3]。对于原发/转移病灶 < 3 个、≥ 3 个的患者，德曲妥珠单抗相较 TPC 可延长 6.9 个月、4.2 个月的 PFS，HR 分别为 0.55、0.71[3]。
DESTINY-Breast06 研究 ITT 的 PFS2
DESTINY-Breast06 研究中不同一线治疗进展时间亚组的 PFS
DESTINY-Breast06 研究中不同肿瘤负荷亚组的 PFS
值得一提的是，DESTINY-Breast06 研究患者报告结局（PRO）显示，相较化疗，德曲妥珠单抗可显著延长患者疼痛至恶化时间，并改善身体功能、情感功能、疲劳等生活质量指标[4]。
由此可见，在 HR+，HER2 低表达、HER2 超低表达人群，尤其是 CDK4/6 抑制剂经治人群，德曲妥珠单抗不仅可改善患者的 PFS，并且这种获益可以持续，延缓后续治疗的复发时间。无论原发性耐药或继发性耐药，无论肿瘤负荷，均可观察到这种获益。在延长患者生存期的同时，改善患者的生活质量。这项研究的阳性结果为一线标准治疗进展后的 HR+，HER2 低表达、HER2 超低表达晚期乳腺癌的优化治疗策略提供了新的思路，填补了临床治疗空白。
基于以上循证医学进展，HER2 检测结果病理判读标准也进行了更新。《乳腺癌 HER2 检测指南（2024 版）》明确了 HER2 阳性、HER2 低表达、HER2 超低表达的标准。HER2 阳性标准为 HER2 IHC 3+ 或 IHC 2+/原位杂交扩增；HER2 低表达目前定义为 HER2 IHC 1+ 或 IHC 2+/原位杂交未扩增；HER2 超低表达目前定义为 HER2 IHC 0 中 ≤ 10% 浸润性癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色[5]。通过 HER2 检测病理判读的标准化，可以进一步推动分子病理引导的乳腺癌精准诊疗，使更多患者可获得合适的治疗方案。
Trop-2 希望之师位居榜眼
有望突破 HR+/HER2- 乳腺癌治疗困境
Trop-2 靶点在肿瘤组织高表达，在正常组织低表达，是理想的治疗靶点。而 Trop-2 表达率在 HR+/HER2- 乳腺癌中高达 78.5%，TNBC 高达 95%[6,7]。因而，对于 HER2 阴性乳腺癌，Trop-2 ADC 有值得期待的治疗潜力。
Dato-DXd 是一款靶向 Trop-2 ADC，在 HER2 阴性晚期乳腺癌治疗方面取得了突破性的进展。III 期 TROPION-Breast01 研究旨在探索 Dato-DXd 对比研究者选择的化疗方案（ICC）在既往内分泌治疗进展且接受过 1～2 线系统化疗的 HR+/HER2- 不可手术或转移性乳腺癌中的疗效和安全性[8]。结果显示，相较 ICC 组，Dato-DXd 组 mPFS 取得具有统计学意义及临床意义的改善（BICR 评估：6.9 个月 vs 4.9 个月，HR 0.63；研究者评估：6.9 个月 vs 4.5 个月，HR 0.64）[8]。2024 欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）公布了 TROPION-Breast01 研究中国人群数据，Dato-DXd 被证实可显著延长中国人群的 mPFS（BICR 评估：8.1 个月 vs 4.2 个月，HR 0.54；研究者评估：6.1 个月 vs 4.2 个月，HR 0.49）[9]。由此可见，对于内分泌治疗（含 CDK4/6 抑制剂）进展的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，Dato-DXd 展现出显著优于化疗的疗效。且对于入组年龄更年轻的中国患者，也能较好控制疾病进展。
TROPION-Breast01 研究中国队列 PFS
综合以上研究进展可以得出，对于经 1~2 线内分泌治疗失败的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌，ADC 是理想的治疗选择。HER2 低表达及 HER2 超低表达（即 HER2 IHC 0 且存在细胞膜染色）患者，优选德曲妥珠单抗；HER2 IHC 0（无细胞膜染色）患者可以选择 Dato-DXd。
Dato-DXd 布局未来
或将重塑 TNBC 治疗格局
至于预后较差、恶性程度较高的三阴性乳腺癌（TNBC），免疫治疗虽为晚期患者一线治疗提供了新的选择，但适用人群有限。III 期 TROPION-Breast02 研究旨在探索 Dato-DXd 对比 TPC 一线治疗不适用 PD-1/PD-L1 抑制剂的局部复发无法手术或转移性 TNBC 患者的疗效和安全性[10]。这一研究结果将在 2025 ASCO 公布，有望为不适用免疫检查点抑制剂的晚期 TNBC 患者一线治疗带来新选择。
TROPION-Breast02 研究设计
此外，Dato-DXd 联合免疫治疗一线治疗晚期 TNBC 的 III 期 TROPION-Breast05 研究也在进行中。这项研究入组 PD-L1 表达阳性、转移性疾病阶段未经治疗的不可手术或转移性 TNBC，随机分组后接受 Dato-DXd± 度伐利尤单抗或化疗联合帕博利珠单抗治疗[11]。这项研究将论证 Dato-DXd 联合免疫治疗这一新治疗组合在 PD-L1 表达阳性晚期 TNBC 一线治疗有效性。
对于早期 TNBC ，新辅助治疗是其标准治疗流程[12]。然而，仍存在部分患者经新辅助治疗后未达病理完全缓解（pCR）而预后不佳。Dato-DXd 针对早期 TNBC 新辅助/辅助治疗方案以及未达 pCR 早期 TNBC 优化辅助治疗方案进行了探索。III 期 TROPION-Breast03 研究入组了经新辅助治疗后未达 pCR 且无 gBRCA1/2 致病突变的 I～III 期 TNBC 患者，随机分组后接受 Dato-DXd± 度伐利尤单抗对比化疗联合帕博利珠单抗治疗[13]。目前该研究正在进行中，有望改善新辅助治疗后未达 pCR 早期 TNBC 患者预后。
III 期 TROPION-Breast04 研究旨在探索 Dato-DXd 联合度伐利尤单抗对比帕博利珠单抗联合化疗新辅助/辅助治疗 II～III 期 TNBC 或 HR 低表达 /HER2 阴性乳腺癌的疗效和安全性[14]。这项研究或可为 II～III 期 TNBC 或 HR 低表达 /HER2 阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗提供新思路。
ADC 浪潮来袭
引领乳腺癌诊疗新态势
纵观 2024 乳腺癌领域学术进展，各类药物和治疗组合呈现百花齐放的景象。ADC 全面进军，从 HER2 阳性到 HER2 低表达，再到 HER2 超低表达和 HER2 IHC 0（无细胞膜染色），突破了其治疗乳腺癌的 HER2 表达下限。
对内分泌治疗进展的 HR+，HER2 低表达、HER2 超低表达的晚期乳腺癌，德曲妥珠单抗惊艳的数据，为这部分患者探索出不同于化疗的治疗可能性，有效延长其 PFS 及 OS，实现突破性生存获益。
由于 Trop-2 表达的靶点优势，Dato-DXd 在乳腺癌领域有广阔的前景。目前的研究证实，在内分泌治疗经治的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌中，Dato-DXd 也可作为一种疗效理想的治疗选择，且这一疗效在中国人群中得到验证。在预后较差的 TNBC 方面，Dato-DXd 单药及联合方案提前布局，为晚期一线治疗、早期未达 pCR 患者辅助治疗以及新辅助/辅助治疗带来新的治疗希望。
此外，免疫治疗、CDK4/6 抑制剂等也紧跟其后，踔厉奋发，探索乳腺癌临床诊疗的空白地带。期待未来更多新药研发上市，为乳腺癌患者带来更多治疗选择，不断延长患者生存期，改善生活质量，有朝一日可实现晚期乳腺癌「临床治愈」。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：唐颖
内容审核：李淳
题图来源：丁香园创意团队
参考文献