阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）作为一种常见的神经退行性疾病，近年来日益受到全世界的广泛关注。其主要临床表现为认知减退、精神行为异常和社会生活功能减退，给患者及其家庭乃至整个社会都带来了沉重的负担。
在人口老龄化不断加剧的当下，阿尔茨海默病如同一位隐匿的“认知窃贼”，悄然侵蚀着众多老年人的生活质量，给无数家庭带来沉重的负担。作为神经内科领域的重要议题，深入了解其诊断与治疗策略显得尤为迫切。在 2024 年 12 月 19 日举办的中德阿尔茨海默病早期诊治研讨会暨北京认知神经科学学会 2024 年学术年会上，我们有幸邀请到北京认知神经科学学会监事长、民航总医院神经内科资深主任医师李红艳，为我们带来以《阿尔茨海默病的诊断和治疗策略病例分享》为题，深入剖析了阿尔茨海默病的诊断要点和治疗策略，分享了丰富的临床经验，让我们对这一疾病有了更深入的理解。
目前，我国 60 岁及以上的 AD 患者数量已接近 1000 万，而轻度认知障碍（MCI）患者即痴呆前期患者更是达到了 3877 万之多。AD 的死亡已占到总死亡原因的第五位，其带来的经济负担对家庭和社会而言都极为沉重。随着人口老龄化的不断加剧，AD 的患病率持续上升，这一趋势使得 AD 成为了一个亟待解决的公共卫生问题。
二、阿尔茨海默病的临床表现
1.ABC 三大临床症状
认知功能损害（Cognition）：主要表现为记忆力下降，患者常常忘记近期发生的事情，如想不起家人的名字、忘记刚刚发生的对话内容等。语言障碍也是常见的症状之一，患者可能会出现说话不流畅、用词不当、难以表达自己的意思等情况。视空间障碍则表现为患者在判断距离、方向等方面出现问题，例如在熟悉的环境中迷路、无法准确摆放物品等。
精神行为症状（Behavior）：包括淡漠、抑郁、焦虑、激越、幻觉、妄想、行为紊乱等。患者可能会变得对周围的事物失去兴趣，情绪低落，容易焦虑不安。有些患者还会出现激越行为，如大声喊叫、摔东西等。幻觉和妄想也可能出现，患者可能会看到或听到不存在的东西，或者产生一些不合理的想法。行为紊乱则表现为患者的行为失去规律，例如昼夜颠倒、不停地走动等。
社会生活功能改变（Activity）：日常生活能力逐渐下降，进入痴呆期需要家属帮助，如穿衣、洗澡、购物、出访等。在疾病的早期，可能不会出现任何症状，随着疾病进展，开始可能只是在一些复杂的活动中需要帮助，如管理财务、安排旅行等。随着病情的进展，患者在日常生活的各个方面都需要他人的协助，甚至完全依赖他人。
2.不同阶段的表现
临床前 AD：病人无症状，但脑内已出现 AD 的病理生理改变。在这个阶段，虽然患者没有明显的症状，但通过一些先进的检查技术，如脑部影像检查、血生物标记物检测等，可以发现脑部已经出现了 AD 特异性的病变。这一阶段的发现对于早期干预和预防 AD 的发展具有重要意义。
MCI 阶段：认知有轻微减退，日常生活能力基本不受影响。患者可能会出现记忆力下降、注意力不集中等症状，但在日常生活中仍能独立完成大部分活动。然而，他们可能需要提醒才能完成一些任务，例如记住约会时间、按时服药等。
轻度痴呆阶段：认知功能进一步下降，出现语言障碍、视空间障碍，日常生活需要一些帮助，精神症状也会出现。患者在这个阶段可能会出现说话困难、难以理解他人的话语、偶尔会在熟悉的环境中迷路等症状。日常生活中，他们可能偶尔需要他人的语言帮助完成一些日常活动，如穿衣、洗澡、购物等。精神症状也开始出现，如淡漠、抑郁、焦虑等。
中度痴呆阶段：认知功能更进一步下滑，记忆力受损严重，出现失语、失认，基本日常生活能力需要很多帮助，多数病人会出现精神行为症状。患者在这个阶段可能会偶尔不认识邻居和朋友，无法进行正常的交流。日常生活中，他们需要他人的帮助才能完成基本的活动，如吃饭、穿衣、上厕所等。精神行为症状也更加严重，如幻觉、妄想、行为紊乱等。
重度痴呆阶段：生活完全需要依赖他人，表现为极度冷漠、疲倦或激越，不认识家里人，甚至不认识镜像中的自己，基本没有交流。患者在这个阶段完全失去了自理能力，需要他人全天候的照顾。他们可能会表现出极度冷漠，对周围的事物毫无反应，或者极度激越，不停地喊叫、乱动等。与他人的交流几乎完全丧失，不认识家人和朋友，也无法理解他人的话语。
AD 的发病机制目前并不清楚，但病理主要特征包括细胞外 β 淀粉样斑块的累积和细胞内神经元纤维缠结。这些异常蛋白的沉积导致神经元最终凋亡，从量变到质变后引起大脑皮层萎缩，从而出现临床症状。研究表明，β 淀粉样蛋白在大脑中的积累可能会引发一系列的炎症反应和神经毒性作用，导致神经元的损伤和死亡。同时，高度磷酸化的 tau 蛋白会影响神经元的正常功能。这些病理变化可能会逐渐扩散到大脑的不同区域，导致认知功能的逐渐下降和其他临床症状的出现。
临床表现与鉴别诊断
了解临床表现后，需完善临床检查，进行鉴别诊断。包括病史调查、全面神经科体格检查、神经心理测试、体液检查、脑部影像检查等。病史调查可以了解患者的症状出现时间、发展过程、家族病史等信息，为诊断提供重要线索。全面神经科体格检查可以排除其他神经系统疾病的可能性。神经心理测试是评估认知损害严重程度的重要手段，通过评估患者的记忆力、注意力、语言能力、执行功能等方面的表现，判断其认知功能的受损程度。血液测试可检测甲状腺功能、维生素叶酸和 B12、梅毒艾滋、重金属等，以排除其他原因引起的认知减退。脑部影像检查可观察海马及其他脑区是否萎缩，有条件还可进行 FDG PET、Aβ PET、tau PET 等检查，获取更多生物标记物，明确诊断与鉴别诊断。
生物标记物的作用
从 β 淀粉样蛋白发现以来，生物标记物在 AD 的诊断中发挥着越来越重要的作用。2011 年 NIA-AA 将生物标记物写进指南，把 AD 视为一个连续的疾病谱。2018 年 ATN 框架出现，到今年血液标记物纳入诊断标准，把AD从临床诊断转变为生物学诊断。AD 的病理变化在症状出现前 20 年就已开始，Aβ 蛋白先出现，随后激发 tau 蛋白过度磷酸化，接着是代谢减低、核磁脑萎缩，最后认知功能下降进入临床阶段。生物标记物的动态变化为早期干预提供了可能性，早期预防可以阻止 AD 从无症状到临床阶段的不良进展。
生物标记物可以帮助医生在症状出现之前就发现 AD 的特征性病变，为早期干预提供依据。同时，生物标记物还可以用于预测疾病的进展和监测治疗效果，为调整治疗方案提供参考。
诊断标准的演变
从 1984 年 NINCDS-ADRDA 诊断标准，到 2011 年 NIA-AA 指南，再到 2018 年 ATN 框架，AD 诊断标准逐渐从临床诊断向生物学诊断演变。
诊断标准的不断演变反映了人们对 AD 认识的不断深入，也为更早地诊断和治疗 AD 提供了依据。
病例一
患者殷某，女性，67 岁，小学四年级学历，主诉记忆力减退两年。因想不起儿子女朋友的名字及购物时重复购买而就诊。既往史母亲患有痴呆，查体记忆力和计算力下降，MMSE 得分 22，MoCA-B 得分 18，主要丢分在记忆和计算力方面。海马有一些萎缩，ApoE 3/3 型，血清标记物 Aβ42/40 处于灰区，诊断为轻度认知功能障碍阶段。这个病例表明，家族病史可能是 AD 的一个危险因素。同时，神经心理测试和脑部影像检查对于诊断 AD 具有重要辅助意义。
对于轻度认知功能障碍阶段的患者，早期干预和治疗可以延缓疾病的进展。医生可以建议患者进行认知训练、运动、营养调整等非药物治疗措施，同时密切观察病情的变化。
病例二
患者女性，70 岁，主诉记忆力减退伴发情绪改变、敏感多疑或失眠两到三年。突出症状为精神症状，焦虑执着于陈年旧事，性情改变快，睡眠不好，日常生活能力正常。既往有高血压和直肠癌病史，长期服用镇静药物。查体时间定向力差，延迟记忆和计算力、执行力差。MMSE 得分 24 分，MoCA-B 得分 20 分，记忆得分偏低，汉密尔顿 焦虑评分 16 分，抑郁评分 14 分。携带 ApoE4 基因，海马萎缩，血清标记物 Aβ42/40 为 0.03，症状诊断为轻度认知障碍。抗痴呆基础上加抗抑郁焦虑药后病情好转。这个病例说明，AD 患者可能会出现精神症状，如焦虑、抑郁等，需要综合治疗。
对于伴有精神症状的 AD 患者，除了抗痴呆治疗外，还需要给予抗抑郁焦虑药物等治疗精神症状的药物。同时，医生还需要关注患者的睡眠问题，采取相应的措施改善患者的睡眠质量。
病例三
患者女性，70 岁，2023 年 3 月首次就诊，主诉记性差、丢三落四、反复问问题、叫不出熟人名字、使用家用电器困难，脾气大。2024 年 9 月复诊，病情进展，分不清时间，放错垃圾桶，不记得洗澡，日常生活需要老伴跟随，性格变得平和。MMSE 评分从 24 分降至 19 分，MoCA-B 评分下降 7 分，记忆下降。携带 ApoE4/4 基因，海马萎缩，血清标记物 Aβ42/40 为 0.04，症状诊断为轻度痴呆。这个病例病情进展，从轻度认知功能障碍发展为轻度痴呆的速度，提示我们散发性AD的风险基因ApoE4/4型携带者，其病情进展会快于其他型。
随着病情的进展，患者的日常生活能力逐渐下降，需要家人的更多照顾。医生需要根据患者的病情变化调整治疗方案，加强非药物治疗措施，如认知训练、运动、营养调整等。
病例四
患者为重度痴呆，以精神症状就诊，白天发呆不说话，晚上闹腾、自言自语、幻想，有攻击行为。家属误以为是精神病，送到精神医院后病情加重。后以抗痴呆治疗为主，四周后病情好转，认识女儿。这个病例提醒我们，对于以精神症状就诊的老年患者，需要考虑 AD 的可能性，避免误诊。
对于重度痴呆患者，抗痴呆治疗是关键。同时，医生还需要采取措施控制患者的精神症状，如使用非典型抗精神病药物和抗情绪用药等。家属的支持和护理也非常重要，他们需要给予患者更多的关爱，以稳定情绪、减少精神行为异常症状出现。
目前 AD 的治疗主要根据 AD 的假说探索药物治疗，最成功上市的是单抗药。临床前 AD 治疗需早期识别，进行二级预防。一旦进入临床期，早期药物治疗能有效减缓症状和防止病情进展。非药物治疗包括运动、营养、认知训练、社会参与、脑血管疾病（CVD）危险因素等风险管理多项措施并举。
药物治疗方面，单抗等药物可以通过抑制 β 淀粉样蛋白的积累或减少 tau 蛋白的磷酸化等机制，延缓 AD 的进展。然而，药物治疗的效果往往有限，且可能会有一些副作用。因此，非药物治疗也非常重要。运动可以促进血液循环，改善大脑的代谢功能；营养调整可以提供大脑所需的营养物质，维持大脑的正常功能；认知训练可以提高患者的认知能力，防止废用性萎缩，延缓病情的进展；社会参与可以让患者保持积极的心态，提高生活质量；CVD 风险管理可以降低心脑血管疾病的风险，减少 AD 的危险因素。
阿尔茨海默病的诊断和治疗是一个复杂的过程，需要综合考虑临床表现和生物标记物等因素。早期诊断和干预对于延缓病情进展至关重要，同时非药物治疗也能对认知延缓起到有效的作用。希望通过李红艳老师的病例分享，能让大家对阿尔茨海默病有更深入的了解，提高对 早期AD 的认识和重视，为 AD 患者提供更好的诊断和治疗服务。
视频来自北京认知神经科学学会视频号，李红艳《阿尔茨海默病的诊断和治疗策略病例分享》
总结
阿尔茨海默病（AD）是一种主要影响老年人的神经退行性疾病，其特征是认知功能逐渐减退，最终导致患者失去自理能力。随着全球人口老龄化，AD 的患病率不断上升，给患者及其家庭带来了沉重的负担。
AD 的临床表现主要包括记忆减退、语言障碍、精神行为异常等。其发病机制尚未完全明确，但主要与大脑中β淀粉样蛋白斑块和神经元纤维缠结的形成有关。这些病理变化导致神经元损伤和死亡，进而引发认知功能的下降。
诊断 AD 需要综合运用病史调查、神经心理测试、神经影像检查等多种手段。近年来，生物标记物在 AD 的早期诊断中发挥了重要作用，有助于在症状出现之前发现AD。
目前，AD 的治疗主要包括药物治疗和非药物治疗。药物治疗主要针对症状和β淀粉样蛋白和tau蛋白的病理过程，但效果有限。非药物治疗如认知训练、运动、饮食调整等，可以改善患者的生活质量，延缓病情进展。
总之，AD 的诊断和治疗需要综合考虑多种因素，早期干预和综合治疗是延缓病情进展的关键。社会各界应加强对 AD 的关注和研究，为患者提供更好的支持和帮助。
未来，随着研究深入，有望进一步明确发病机制，开发出更有效的诊断方法和治疗药物，人工智能和大数据分析等技术将为研究提供助力，同时还需加强医保等多元支付机制建设，提升创新药可及性，以及提高大众对 AD 的认知和重视程度。