申邦/朱冠/索勋团队Trends in Parasitology综述丨顶质体生成与代谢研究的新进展与新问题

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顶质体（Apicoplast）是顶复门寄生虫特有的细胞器，包含多个代谢途径，在寄生虫生长发育中扮演重要角色。近年来，顶质体的生成、分裂机制及其代谢网络的研究取得了重要进展，为寄生虫生物学研究及抗寄生虫药物开发提供了新的启示。然而，顶质体在不同寄生虫物种和发育阶段中的功能，以及相关代谢活动如何与宿主相互作用，仍有许多未解之谜。

近日，华中农业大学申邦教授团队、吉林大学朱冠教授团队及中国农业大学索勋教授团队合作，在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Parasitology发表了题为 “The apicoplast biogenesis and metabolism: current progress and questions” 的综述论文，全面总结了顶复门寄生虫中顶质体的生成机制及代谢功能，重点分析了疟原虫和弓形虫中顶质体代谢途径的生物学功能及其在不同发育阶段中的作用差异。此外，作者还探讨了未来研究中的关键科学问题，为靶向顶质体的抗寄生虫药物开发提供了新思路。

顶复门寄生原虫和顶质体

顶复门寄生虫（Apicomplexa）是一大类专性胞内寄生的单细胞真核生物，包括多个对人类健康和农业经济构成重大威胁的病原体，例如，疟原虫（Plasmodium）每年导致近60万人死亡，弓形虫（Toxoplasma）可引发人畜流产和胎儿畸形，隐孢子虫（Cryptosporidium）被称为“儿童杀手”，而艾美耳球虫（Eimeria）广泛感染猪、牛、羊和禽类，造成巨大的经济损失。目前这些寄生虫病的防控都面临巨大的挑战，亟需研发高效安全的疫苗与药物。

除隐孢子虫等极少数物种外，大多数顶复门寄生虫拥有一个独特的细胞器——顶质体。顶质体是顶复门寄生虫祖先通过内共生事件吞噬红藻、由红藻的叶绿体进化而来，因此是二级叶绿体（secondary plastid），与原始叶绿体不同。这一两次内共生的进化过程亦赋予了顶质体独特的四层膜结构。同时，它具有非典型的生成与分裂机制，使顶质体在寄生虫生物学中具有特殊地位。在进化过程中顶质体逐渐失去了光合作用功能，但它仍然是虫体中重要的“代谢工厂”， 负责多种代谢产物的合成，包括脂肪酸、异戊二烯前体、血红素和铁硫簇等，并且顶质体中的许多代谢途径在人和动物宿主中并不存在，因此被认为是设计特异性药物的理想靶标。

顶质体独特的生成机制与代谢功能

顶质体的生成和分裂过程高度依赖Dynamin相关蛋白（DRPs）和自噬蛋白（如ATG8等），与传统双层膜细胞器的分裂过程显著不同。例如，弓形虫顶质体的复制分裂需要ATG8将复制中的顶质体连接到虫体中心体上，以确保顶质体正确分配到每个子代虫体中。此外，顶质体的生成和维持还需要一系列细胞核编码、定位到顶质体腔或者膜上的蛋白（简称“NEAT蛋白”）。这些蛋白需要精准的运输机制才能到达顶质体，突显顶质体蛋白转运和定位机制的重要性。

顶质体的代谢网络涵盖了多条途径，包括FAS-II二型脂肪酸合成、MEP异戊二烯合成、血红素和铁硫簇的生物合成等（图1）。因为寄生环境的差异导致虫体的代谢需求不同，这些代谢途径在不同寄生虫、以及同一寄生虫的不同发育阶段中的作用存在显著差异。例如，因为可通过降解血红蛋白获取血红素，红内期疟原虫顶质体内的血红素合成途径对虫体生长贡献甚微，但是血红素合成对在实体组织中寄生的弓形虫速殖子中却非常关键。与此类似，FAS-II途径对疟原虫在红细胞内的寄生不重要，但对虫体在肝细胞或蚊子体内的发育却不可缺少。同样，因为弓形虫速殖子可以从宿主细胞中获取脂质分子，FAS-II途径合成脂肪酸对急性感染期弓形虫速殖子的增殖和毒力不必需。但在其它发育阶段（如慢性感染期和卵囊孢子化时期），虫体不易从宿主或外界摄取脂肪酸时，从头合成脂肪酸的FAS-II途径或许变得更加重要。因此，FAS-II也有可能成为治疗慢性感染或阻断虫体传播的药物与疫苗靶标。

▲图1. 疟原虫与弓形虫顶质体中的代谢活动

药物研发及顶质体生物学未来研究方向

顶质体代谢途径因其与宿主显著不同而成为药物开发的关键靶点。尽管抗生素（如多西环素）通过抑制顶质体基因组复制、转录和翻译等基本功能而展现出优异的抗寄生虫效果，但它们引起“延迟死亡”（delayed death）表型等挑战，限制了其临床应用。而近期的研究发现，针对铁硫簇合成或异戊二烯合成途径的小分子抑制剂具快速杀虫活性效果，有较好的药物开发潜力。此外，艾美耳球虫、囊等孢球虫等寄生虫似乎不发生延迟死亡现象。因此，理解它们与弓形虫、疟原虫等会出现延迟死亡的寄生虫的差异，可为新型抗寄生虫药物设计提供参考。总而言之，顶质体生物学中尚有许多未解之谜，未来有待解决的问题很多，其中包括：

1. 顶质体代谢如何与其他细胞器协作，特别是在寄生虫不同发育阶段中的相互作用。

2. 顶质体膜转运蛋白的拓扑结构及跨膜机制。

3. 当药物作用破坏顶质体的情况下，代谢功能如何被重新分布到虫体的其它结构中？这些结构的起源、功能、复制机制是什么？

回答这些问题将为寄生虫生物学的基础研究和抗寄生虫药物的研发奠定更加坚实的基础。

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