编者按：感染性心内膜炎（IE）是一种由病原微生物感染心脏瓣膜和心内膜引起的严重疾病，具有较高的病死率和复杂的临床表现。由金黄色葡萄球菌引起的IE，其六个月内的死亡率达到20%至30%。随着甲氧西林耐药性的下降，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）成为许多IE病例的主要病原体之一。近日，《JAMA-网络公开》（JAMA Network Open）发表的一项研究，深入探讨了MSSA IE中β-内酰胺类药物的接种效应及其对患者治疗结局的影响。
01 IE和β-内酰胺接种效应
由金黄色葡萄球菌引起的IE死亡率很高，据估计，6个月内的死亡率约为20%～30%。自20世纪80年代以来，这一死亡率一直保持稳定。在欧洲，甲氧西林耐药性在过去20年中显著下降，现在大多数IE是由甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）引起的。2023年欧洲心脏病学会建议将头孢唑林或抗葡萄球菌青霉素（ASP）作为一线治疗药物。
大多数临床金黄色葡萄球菌分离株携带编码A类β-内酰胺酶（青霉素酶）的blaZ基因。根据底物特异性和氨基酸序列，已经鉴定出四种类型的BlaZ β-内酰胺酶（从A到D）。一些blaZ阳性金黄色葡萄球菌菌株表现出接种效应（即在高接种量时最低抑制浓度[MIC]升高），这在IE中可能具有临床意义，因为赘生物中的接种量高。尽管已有研究介绍了头孢唑林的接种效应，但在几个MSSA IE队列中发现，头孢唑林的整体治疗结局与ASP相似。最近，也有研究介绍了苯唑西林的接种效应，但其临床影响仍然未知。本研究旨在调查引起IE的MSSA分离株的特征，特别是当携带blaZ时，头孢唑林的接种效应和苯唑西林的接种效应，并分析这些特征与随访1个月内死亡发生情况之间的关联。
02 研究方法
研究设计
这项回顾性、多中心病例系列纳入了2016年2月至2022年2月3家法国大学医院的MSSA IE患者。通过交叉比对心内膜炎信息系统医疗计划（Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information）中的数据（编码为心内膜炎）和金黄色葡萄球菌血培养阳性名单来确定患者。有一个中心的患者是从以前建立的队列中发现的。
纳入和排除标准
只纳入符合2015年杜克标准的确诊或疑似金黄色葡萄球菌IE患者，包括原位瓣膜或人工瓣膜，并且有临床分离株可用信息的患者。排除标准包括：心脏植入式电子设备（CIED）IE、人工血管感染、多种微生物IE、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）IE，以及未接受β-内酰胺类药物治疗或接受相关β-内酰胺药物（ASP和头孢唑啉）治疗不足72小时的患者，或者在120小时后才开始接受ASP或头孢唑林目标治疗的患者。
数据收集
使用标准化问卷从电子病历中收集数据，并从每个中心的电子实验室记录中提取细菌学数据。如果患者的电子病历中没有数据，用于计算序贯器官衰竭评估（SOFA）评分的某些变量将被记为0分（例如，由于未进行动脉血气测定，动脉氧分压与吸入氧分数[即PaO2/FiO2]比率数据缺失）。对于在开始使用相关β-内酰胺类药物超过72小时后转入招募中心的患者，不计算其SOFA评分。
03 研究结果
患者特征
本研究共纳入了216例MSSA IE患者，中位年龄为65岁（范围：49～73岁），包括152例男性，64例女性。
△研究流程图
患者的Charlson合并症指数为3（1～6），中位基线SOFA评分为4分（2～7）。根据2015年杜克标准，195例（90.3%）符合确诊IE的定义，21例（9.7%）符合可能IE的定义。大多数IE是由于主动脉受累（76例，35.2%），其次是二尖瓣受累（60例，27.8%）和三尖瓣受累（36例，16.6%），27例（12.5%）为多瓣膜IE。15天死亡率为14.8%（32/216），30天死亡率为20.8%（45/216）。
在初始治疗方面，77例（35.6%）患者接受了头孢唑啉治疗，139例（64.4%）接受了ASP治疗。携带blaZ基因的菌株有159株（73.6%），其中blaZ A型和B型的比例相当，各占57株（26.4%），C型占44株（20.4%）。只有1株（0.4%）携带blaZ D型。
△MSSA IE患者特征
在159株blaZ阳性菌株中，82株（51.6%）表现出苯唑西林接种效应，5株（3.1%）在高接种量下苯唑西林MIC＞2 mg/L。41株（25.8%）blaZ阳性菌株表现出头孢唑林接种效应。然而，这些菌株在高接种量时均未被归类为对头孢唑林耐药，即所有MIC值都低于欧洲药敏试验委员会（EUCAST）折点的16 mg/L。此外，在159株blaZ阳性菌株中，34株（21.4%）同时具有苯唑西林和头孢唑林接种效应，48株（30.2%）仅有苯唑西林接种效应而没有头孢唑林接种效应，7株（4.4%）仅有头孢唑林接种效应而没有苯唑西林接种效应，70株（44.0%）两者均没有（P＜0.001）。苯唑西林接种效应与blaZ A型和C型相关（A型：33/57，57.9%；C型：34/44，77.2%），相比之下，blaZ B型菌株仅为15/57（26.3%）（P＜0.001）。头孢唑林接种效应与blaZ A型相关（30/57，52.6%），而blaZ B型和C型菌株仅为5/57（8.8%）和6/44（13.6%）（P＜0.001）。大多数具有头孢唑林接种效应的blaZ A型菌株在所检测的355 bp中具有序列相似性。
△159株blaZ阳性金黄色葡萄球菌的系统发育树
blaZ阳性菌株的表型特征与左心IE治疗结局
由于右心IE组的死亡率较低（1/36，2.8%），本研究的生存分析侧重于左心IE（死亡率：44/180，24.4%）。头孢唑林组和ASP组的一个月死亡率没有显著差异（27.4% vs. 22.9%，log-rank检验P=0.56）。
blaZ阳性组和阴性组的一个月死亡率分别为29.5%（38/129）和11.8%（6/51），无论患者接受何种β-内酰胺类药物治疗（log-rank检验P=0.01）。生存差异主要发生在治疗的前15天内，blaZ阴性组和阳性组的死亡率分别为5.9%（3/51）和21.7%（28/129），差异为15.8%。
具有和不具有接种效应组的一个月死亡率分别为40.3%（25/62）和19.4%（13/67）（log-rank检验P=0.005）。不具有接种效应组患者的死亡率与blaZ阴性组相似（19.4% vs. 11.8%；log-rank检验P=0.25）。
△左心MSSA IE患者的一个月生存曲线
左心MSSA IE死亡风险因素
在多变量分析的最终模型中，在校正了所接受的β-内酰胺类药物后，仍有4个变量与首月死亡的发生独立相关：Charlson合并症指数（HR 1.22，95%CI：1.10～1.36，P＜0.001）；SOFA评分（HR 1.14，95%CI：1.05～1.23，P=0.001）；赘生物大小（HR 1.04，95%CI：1.01～1.07，P=0.02）；以及所接受的治疗是否存在接种效应（HR 2.84，95%CI：1.28～6.30，P=0.01）。
△122例左心IE患者校正后的首月死亡相关因素的单变量和多变量Cox回归模型
04 局限性
基线死亡风险因素：生存曲线显示，大多数死亡发生在感染过程的前10天内，这可能表明死亡患者有一些与所接受的抗菌药物无关的基础死亡风险因素。例如，有关神经系统并发症的数据是作为结果呈现的，而且发生频率很高，占整体IE队列的40%，但没有提供有接种效应组和无接种效应组的相对比例信息。如果这些事件在入院时就已存在，这将带来独立死亡风险，而这一风险可能不会因为抗菌药物的选择而改变。
抗菌药物剂量和治疗开始时间的数据缺失：由于超过1/4的金黄色葡萄球菌菌血症患者会出现经验性抗菌治疗不足的情况，剂量不足或延迟可能与高接种量感染的失败风险有关。此外，关于是否进行感染源控制、控制时机以及菌血症持续时间的数据将有助于了解接种效应是否是导致临床失败和死亡的原因。如果患者因接种效应导致抗菌药物无效而出现治疗失败，那么预计菌血症持续时间会更长，尤其是在感染源未得到控制的情况下，这反过来又会加剧接种效应。
产β-内酰胺酶菌株比例高：在这项研究中，产β-内酰胺酶并表现出接种效应的金黄色葡萄球菌菌株比例高于其他研究，这可能表明研究地区的流行克隆是相对特殊的。需要进一步调查金黄色葡萄球菌菌株，以评估其他可能与blaZ相关的其他毒力因子以及接种效应和不良结局风险的证据。考虑到人群的特殊性，感染的MSSA分离株中携带blaZ基因可能并非导致疾病的直接原因，而可能与患者层面的因素、治疗相关的差异和/或与blaZ无关的毒力因子有关。
05 研究结论
在这组MSSA IE病例中，对所接受的β-内酰胺类药物存在接种效应是首月死亡的风险因素。对MSSA分离株进行表型分析以确定是否存在接种效应，可为选择β-内酰胺类药物提供指导并改善预后。
▌参考文献：
[1] Jean B, Crolle M, Pollani C, et al. β-Lactam Inoculum Effect in Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Infective Endocarditis. JAMA Netw Open. 2024;7(12):e2451353. Published 2024 Dec 2. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.51353
[2] Cosgrove SE, Miller LG. The Inoculum Effect and Staphylococcus aureus Infective Endocarditis-Time to Reconsider Treatment?. JAMA Netw Open. 2024;7(12):e2451300. Published 2024 Dec 2. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.51300