2024年GLP-1十大临床进展：探索与突破

2005年，首个GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的问世，开启了一场跨越多个疾病领域的治疗革命。

2024年，这场医学革新加速向纵深发展。从神经退行性疾病到心血管疾病的新突破，从肝病到成瘾治疗的创新探索，GLP-1类药物展现出前所未有的治疗潜力。

2024年，三位GLP-1研究先驱Joel  Habener、Lotte Bjerre Knudsen及Svetlana  Mojsov还因GLP-1药物研发及其在“肥胖症”治疗中的应用而获得拉斯克奖临床医学研究奖。美国糖尿病协会在2024年6月重点介绍了多个临床试验的结果，包括SELECT、FLOW、STEP-HFpEF和STEP-HFpEF-DM试验，这进一步扩展了GLP-1类药物的潜在应用范围。

下面我将聚焦2024年GLP-1类药物最具突破性的十大潜在新适应症，解析这些改变医学格局的里程碑式进展。

十大适应症目录：

2024年，GLP-1类药物在糖尿病和减重领域取得了显著进展，市场表现亮眼。根据Evaluate   Pharma的预测，到2030年全球GLP-1类药物的销售额将达到1090亿美元，是2023年的三倍。这一年，多个重要的GLP-1药物获得批准或取得积极的临床试验结果。诺和诺德的司美格鲁肽(Semaglutide)注射剂Wegovy于6月在中国获批用于长期体重管理。2024年1月，司美格鲁肽的口服剂型在中国获得批准，这为患者提供了更多的用药选择，特别是对于那些对注射不适应的患者。司美格鲁肽在临床试验中显示，其在长期使用过程中对血糖的控制效果优于传统的口服降糖药，如二甲双胍和磺脲类药物。礼来公司的替尔泊肽(Tirzepatide，商品名Mounjaro)5月在中国获批用于2型糖尿病治疗。国内企业也在积极布局，如信达生物与礼来合作开发的玛仕度肽(Mazdutide)2月获得NDA受理，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。在临床研究方面，新型GLP-1  RA周制剂维培那肽在III期临床试验中展现出良好的安全性和有效性，为2型糖尿病患者提供了新的治疗选择。GLP-1药物还在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和代谢相关脂肪性肝炎(MASH)治疗中显示出潜力，能显著改善肝脏脂肪含量和肝纤维化。此外，GLP-1受体激动剂在降低糖尿病患者死亡风险方面也显示出积极效果，尤其是在预防心血管疾病、癌症和痴呆方面。GLP-1 RA与SGLT2抑制剂的联合使用在代谢改善和心脑血管疾病预防方面显示出叠加效应，为患者提供了更多的治疗选择。总的来说，2024年GLP-1类药物在糖尿病治疗、减重以及相关并发症预防方面都取得了重要进展，为患者带来了新的希望，也为制药企业开辟了广阔的市场前景。

国内企业进展:

司美格鲁肽(Semaglutide)注射剂Wegovy于2024年6月25日在中国获批用于长期体重管理(减肥)。利拉鲁肽(Liraglutide)在中国台湾地区开展肥胖适应症临床试验。

STEP TEENS是一项针对12至18岁青少年的双盲、平行分组、随机、安慰剂对照试验。平均年龄15.4岁,63%为女性。该研究旨在评估司美格鲁肽2.4 mg在肥胖或超重且至少有一种与体重相关的并发症的青少年中的效果。^【2】 关于这项试验最新的更新于2024年初发布在https://clinicaltrials.gov/。根据STEP  TEENS试验的数据，使用2.4  mg的Semaglutide（Wegovy）在青少年群体中也显示出减重的效果。该试验是一项随机临床试验，评估了每周一次2.4  mg皮下注射Semaglutide在12岁及以上但未满18岁的肥胖或超重人群中的效果。研究结果表明，在68周内，使用Semaglutide的患者平均体重减轻了16.1%，其中73%的受试者减轻了5%或更多的基线体重。此外，进一步的分析显示，接受Semaglutide治疗的青少年中有37%体重减轻了20%或更多，而接受安慰剂治疗的仅有3%。使用Semaglutide还带来了其他明显的好处，如体重减少和心脏代谢风险因素的改善，包括腰围、糖化血红蛋白、脂质和丙氨酸氨基转移酶水平的改善。从安全性角度来看，司美格鲁肽对于青少年安全性数据与成人相当，且对青少年生长发育无明显影响。

在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）2024年会上公布的一项针对轻度阿尔茨海默病患者的2期临床试验结果显示，诺和诺德开发的利拉鲁肽能够保护轻度阿尔茨海默病患者的大脑，并通过减缓大脑中对记忆、学习、语言和决策至关重要的部分的萎缩，在治疗一年后使患者认知能力下降幅度降低了多达18%。该临床试验纳入了来自英国24家医疗机构的204例阿尔茨海默病患者，这些患者每日接受利拉鲁肽注射，持续一年时间。核磁共振成像分析显示，利拉鲁肽使患者某些脑区体积的损失减少了近50%，这些区域包括额叶、颞叶和顶叶以及全部灰质。试验还通过18种不同的记忆、理解、语言和空间定向测试进行认知能力分析，根据18项测试的综合评分，患者在脑区损失减少的同时，认知功能下降速度减慢了18%，这与接受安慰剂的患者有显著差异。^【3】

2024年10月，一项发表在《Alzheimer's & Dementia》期刊的突破性研究为GLP-1类药物在阿尔茨海默病预防中带来新希望。凯斯西储大学医学院Rong Xu教授团队通过分析超过100万名2型糖尿病患者的三年医疗电子记录发现，使用司美格鲁肽的患者相较于使用其他降糖药物（包括胰岛素、二甲双胍、DDP-4i、SGLT2i、磺酰脲类药物、噻唑烷二酮及其他GLP-1R类药物）的患者，首次诊断为阿尔茨海默病的风险显著降低——与胰岛素使用者相比降低67%，与其他GLP-1类药物使用者相比降低41%。这项基于1,094,761名美国患者数据库的大规模真实世界研究，为GLP-1类药物在神经退行性疾病防治领域的应用提供了强有力的临床证据。^【4】下图为该研究的流程：

2024年2月，美国一家健康分析公司Epic Research的研究人员发现，与不服用这种药物的人相比，服用GLP-1药物的糖尿病患者患抑郁症的可能性更小。该研究的结果于2024年2月6日发布。研究分析了约400万名患者的数据，其中包括3,081,254名糖尿病患者和929,174名非糖尿病患者。研究重点关注了几种GLP-1类药物，包括司美格鲁肽(semaglutide)、替尔泊肽(tirzepatide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)和艾塞那肽(exenatide)。^【5】

研究显示，在糖尿病患者群体中，服用替尔泊肽、司美格鲁肽、杜拉鲁肽和艾塞那肽的患者相比未使用GLP-1受体激动剂的患者，出现抑郁症的风险明显降低。同时，所有五种研究的GLP-1类药物都显示出降低糖尿病患者焦虑风险的作用。特别值得注意的是，在非糖尿病患者中，司美格鲁肽同样表现出降低抑郁症和焦虑症风险的效果，而利拉鲁肽则与其他非GLP-1减重药物相比未显示出统计学显著差异。这些发现为GLP-1类药物在精神心理疾病治疗领域的应用开辟了新的可能。

研究表明，这种效果可能源于药物直接影响下丘脑神经递质的释放，如去甲肾上腺素和血清素，同时通过减重改善心理健康。神经学家Brett Osborn博士指出，这些发现与之前的动物研究相一致，为GLP-1药物在精神健康领域的应用提供了重要的科学依据，但仍需更多深入研究来验证其确切机制。

2024年，GLP-1受体激动剂在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)治疗领域取得了历史性突破。礼来公司开展的SURMOUNT-OSA 3期临床试验结果显示，替尔泊肽在治疗中重度OSA合并肥胖患者中展现出显著疗效：在未接受PAP治疗的患者中，52周治疗后呼吸暂停-低通气指数(AHI)较基线降低55.0%，体重平均减轻18.1%；在接受PAP治疗的患者中，AHI降低62.8%，体重平均减轻20.1%。^【6】

这项里程碑式研究成果于6月21日发表于国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM），论文题为：Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity，并最终促使FDA于12月20日批准替尔泊肽（商品名Zepbound）成为史上首个获批用于治疗OSA的药物。这一突破为长期饱受呼吸障碍困扰的OSA患者带来了全新的药物治疗选择，开创了睡眠呼吸障碍治疗的新纪元。

● 呼吸暂停-低通气指数（AHI）记录了一个人每小时睡眠中呼吸受限或气流完全阻塞的次数，用于评估阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的严重程度和治疗结果的有效性。

根据美国疾病控制与预防中心(CDC)和美国心脏协会(AHA)的数据，心血管疾病(CVD)是美国的首位死因，超过1.3亿美国成年人患有某种形式的心血管疾病，每年约有70万美国人死于心脏病，平均每36秒就有一个美国人死于心血管疾病。

2024年，GLP-1类药物在心血管疾病预防领域展现出重大突破性进展。在由约翰霍普金斯大学Ciccarone心血管疾病预防中心临床研究主任Michael Blaha和Cedars-Sinai医疗中心预防心脏病学主任Martha Gulati领衔的SELECT试验中，诺和诺德的司美格鲁肽（Wegovy）取得了令人瞩目的成果。这项随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的大规模国际多中心研究纳入了17,604名超重或肥胖且已确诊心血管疾病但无糖尿病史的患者，结果显示在长达5年的随访期内，每周使用2.4mg司美格鲁肽可使主要不良心血管事件（MACE）风险降低20%。

● MACE：Major Adverse Cardiovascular Events，心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中

特别值得注意的是，在2024年美国心脏协会科学年会上公布的亚组分析显示，在2,057例（12%）有冠状动脉旁路移植术（CABG）史的患者中，司美格鲁肽表现出更大的绝对获益。这些CABG患者群体特征显示：年龄较大，男性占比高（84%），且具有更高的房颤、高血压、心衰、阻塞性睡眠呼吸暂停和冠心病患病率，同时更可能接受β受体阻滞剂、利尿剂、他汀类药物和抗血栓剂治疗。

高盛分析认为，包括SELECT在内的一系列心血管临床试验（如勃林格殷格翰的SYNCHRONIZA-CVOT和礼来的SURMOUNT-MMO）将成为GLP-1类药物的重要里程碑。这些研究如果达到主要终点，预计将显著扩大GLP-1类药物的保险覆盖范围，为约900万潜在患者带来新的治疗选择，使心血管疾病成为继减重后Wegovy和Zepbound的第二重要战场。

2024年3月，诺和诺德公司公布了FLOW三期临床试验的突破性结果，为GLP-1受体激动剂在肾脏保护领域开辟了新的应用前景。这项由Johannes F. E. Mann、Peter Rossing、George Bakris等国际知名专家领衔的大型多中心随机对照研究，重点评估了司美格鲁肽（Ozempic）对2型糖尿病合并慢性肾病患者的治疗效果。结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽1.0mg显著降低了24%的主要复合终点风险（包括肾衰竭、eGFR下降≥50%、肾脏或心血管死亡）。^【8】

FLOW试验原计划于2024年底完成，2023年10月,诺和诺德宣布基于独立数据监督委员会的建议提前终止FLOW试验。独立数据监督委员会(DMC)的建议。DMC得出结论,试验的中期分析结果已满足预先设定的特定疗效标准,可以提前结束。中期分析显示,司美格鲁肽在延缓慢性肾病进展和降低肾脏及心血管死亡风险方面可能达到了预期的疗效目标。为了确保试验的完整性,诺和诺德公司将保持对试验的盲态直至试验结束。这种提前终止并非由于安全性问题,而是因为药物可能展现出显著的疗效。诺和诺德公司预计将于2024年上半年公布FLOW试验的完整结果。这一决定表明司美格鲁肽在治疗2型糖尿病合并慢性肾病患者方面可能取得了重要突破,为这类患者提供了新的治疗希望。^【9】

多囊卵巢综合征（PCOS）正在成为GLP-1类药物治疗的又一个重要突破领域。这从2019年发表在《中华生殖与避孕杂志》的早期研究到2024年取得的一系列突破性进展可见一斑。2024年，北京大学第三医院研究团队在Nature Metabolism上发表的研究首次揭示了一个关键机制：肠道细菌普通拟杆菌的代谢物胍基丁胺通过激活FXR受体抑制GLP-1分泌，进而导致胰岛素抵抗和卵巢功能障碍。这一发现为GLP-1类药物治疗PCOS提供了坚实的理论基础。^【10】

在临床应用层面，研究显示GLP-1类药物通过多重机制改善PCOS患者症状，包括促进胰岛素分泌、改善胰岛β细胞功能、抑制食欲和减缓胃排空。一项针对60例PCOS并发糖尿病肥胖患者的随机对照试验表明，贝那鲁肽联合二甲双胍的治疗方案在改善患者体重、血糖和激素水平方面，较单独使用二甲双胍显示出更显著的优势。特别值得注意的是，临床实践中观察到一些使用GLP-1类减肥药物的PCOS患者出现意外怀孕的案例，这不仅暗示了这类药物可能对生育能力产生积极影响，也为其在改善月经周期、调节性激素紊乱方面的潜在作用提供了新的临床证据。

尽管目前的研究结果令人振奋，但专家们认为仍需更多大规模临床试验来验证GLP-1类药物在PCOS治疗中的长期疗效和安全性。无论是单独使用利拉鲁肽、艾塞那肽等GLP-1受体激动剂，还是将其与传统的胰岛素增敏剂联合使用，这类药物正在为PCOS患者，特别是同时存在代谢紊乱的患者群体带来新的治疗希望。

骨关节炎会导致关节僵硬、疼痛，是伴随着衰老过程中最常见的情况之一，而膝关节是其中最常受影响的关节。研究表明，体重每减轻1%，疼痛、身体机能和硬度评分可改善2%，并且可能减缓关节结构损伤的进展。基于此，治疗指南推荐将体重管理和增加体力活动作为治疗肥胖相关膝骨关节炎的首选策略。^【11】

2024年10月，Henning Bliddal 等研究学者在国际顶尖医学期刊 The New England Journal of Medicine 上发表了题为 Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis 的研究论文，为GLP-1受体激动剂开辟了新的治疗领域。这项由哥本哈根大学和诺和诺德公司合作开展的多中心研究首次证实了GLP-1受体激动剂在治疗骨关节炎方面的显著效果。研究在全球11个国家和地区招募了407名同时患有肥胖（平均BMI为40.3）和膝关节炎（疼痛量表平均得分70.9分）的患者。

在为期68周的治疗中，每周接受2.4mg司美格鲁肽注射的患者组不仅实现了显著的体重减轻（平均减重13.7%，而安慰剂组仅为3.2%），更重要的是在疼痛控制方面取得了突破性进展——疼痛量表评分平均下降41.7分，远超安慰剂组的27.5分。研究还发现，在治疗的前15.6周内，患者就能实现10.5%的减重以及显著的疼痛改善（WOMAC疼痛评分降低14.1分）。^【12】

这项研究的重要性在于，它不仅证实了体重管理对改善骨关节炎症状的积极作用（每减重1%可改善2%的疼痛和功能评分），更揭示了GLP-1受体激动剂可能打破肥胖患者因关节疼痛难以运动、难以减重的恶性循环。这为那些同时面临体重问题和关节炎困扰的患者提供了一种新的治疗选择，有望显著改善其生活质量和日常活动能力。

2024年，GLP-1受体激动剂在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)治疗领域取得了显著进展。多个GLP-1类药物，包括诺和诺德的司美格鲁肽和利拉鲁肽，以及勃林格殷格翰的survodutide，已进入NASH适应症的III期临床试验阶段。这类药物通过促进胰岛素分泌、抑制食欲和减缓胃肠动力等多重机制，有效改善肝脏脂肪变性、减轻炎症和纤维化。

其中最引人注目的是礼来公司的tirzepatide在SYNERGY-NASH II期临床试验中的出色表现。礼来公司的替尔泊肽(tirzepatide)在2019年开始了一项近200人参与的NASH治疗临床研究SYNERGY-NASH (ClinicalTrials.gov number, NCT04166773)。作为全球减重效果最好的商业化GLP-1类药物，市场对其在NASH治疗中的疗效非常关注。这项研究对190名参与者进行了为期52周的临床试验，其中157名患者完成了可评估的肝活检。研究结果显示，替尔泊肽在改善MASH方面表现出显著疗效，在MASH缓解且未恶化纤维化方面，替尔泊肽5mg、10mg和15mg组的达标率分别为51.8%、62.8%和73.3%，远高于安慰剂组的13.2%；在纤维化改善方面，三个剂量组的达标率均在51%-55%之间，同样优于安慰剂组的30%。研究还显示出明显的剂量依赖性效果，安全性与之前的试验结果相符。这些令人鼓舞的结果在欧洲肝脏研究协会会议上公布并发表于《新英格兰医学杂志》，标志着MASH治疗领域可能即将迎来重大突破，为患者提供了新的治疗前景。基于这些积极结果，礼来公司正在与监管机构就tirzepatide用于MASH治疗的下一步计划进行沟通。^【13】

勃林格殷格翰的survodutide（GCGR/GLP-1R双重激动剂）II期临床试验中展现出突破性结果，48周治疗后64.5%的F2和F3期纤维化患者的肝纤维化得到改善且MASH无恶化，83.0%的患者达成MASH显著改善。这些结果已在2024年欧洲肝脏研究协会大会(EASL)上公布，并在《新英格兰医学杂志》上发表。^【14】

从市场前景看，不仅NASH患者基数巨大，而且仍有大量的临床治疗需求未被满足。据Evaluate Pharm和弗若斯特沙利文预测，2025年全球NASH药物的市场规模可达350~400亿美元。目前全球尚未有NASH治疗药物获得美国FDA、欧洲EMA的批准。根据流行病学数据显示，美国NASH患者人数约为1500万-3000万，中国约有5000万NASH患者。虽然目前尚未有GLP-1药物在NASH适应症获得批准，但临床试验的积极进展表明，这些药物有望在不久的将来为NASH患者提供新的治疗选择。

随着2024年这些突破性临床试验的相继发表，GLP-1类药物展现出远超预期的治疗潜力。从最初的糖尿病治疗，到减重管理，再到阿尔茨海默病、心血管疾病、慢性肾病、骨关节炎、多囊卵巢综合征等多个重大疾病领域，这类药物正在重新定义现代医学的治疗范式。特别值得关注的是，这些扩展不仅涵盖了成人患者群体，更通过STEP TEENS研究为青少年肥胖症的治疗开辟了新途径。

展望未来，尽管GLP-1类药物在多个适应症上展现出令人振奋的治疗前景，但仍需要更多的长期随访数据来验证其安全性和持续疗效。从1980年代的实验室发现，到2024年跨越十大适应症的临床突破，GLP-1的故事告诉我们：一个看似简单的分子可能蕴含改变医学未来的力量。随着研究的不断深入，我们有理由相信，GLP-1类药物将继续书写现代医学史上的重要篇章。

臧晓羽（Janice）博士是美国硅谷/中国苏州生物医药公司N1 Life的创始人兼CEO，她与美国三院院士、斯坦福大学终身教授Paul A. Wender共同创立了这家公司。作为斯坦福大学化学博士，她还同时拥有美国威廉史密斯学院化学和欧洲学双学位。臧博士在生物医药领域深耕15年，专注于药物递送技术，包括多肽、蛋白纳米颗粒和高分子新材料等载体技术，也是多肽药物、多肽载体技术方面的专家。她以第一作者和通讯作者的身份在PNAS、JACS、ACS NANO、JOC等国际顶级期刊发表多篇论文，并拥有多项国际专利。她同时也是科学播客节目【AirDrop 从天而降】的常驻主播，与各领域嘉宾探讨前沿科技讯息和健康科普内容。