近日，来自美国西达赛奈医疗中心的Paul W. Noble、Ting Xie团队在《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》发表综述，该文聚焦肺纤维化中细胞 - 细胞相互作用（CCIs），为深入理解这一复杂疾病的分子机制及探寻潜在治疗靶点提供了全新视角。
肺纤维化作为一种严重的肺部疾病，其引起的肺泡壁及周围组织瘢痕化会引发危及生命的并发症，严重威胁患者健康。以往研究虽已认识到该疾病的复杂性，但对于细胞间相互作用在其中的具体机制仍有待深入挖掘。此次Paul W. Noble教授研究团队正是瞄准这一关键科学问题展开了深入探索。研究团队通过对大量文献的综合分析，发现在肺纤维化进程中，多种细胞类型间的相互作用发生显著改变。
肺泡上皮细胞方面，肺泡上皮 II 型（ATII）细胞在特发性肺纤维化（IPF）中扮演核心角色。正常情况下，ATII 细胞负责分泌表面活性物质并作为组织干细胞 / 祖细胞参与肺泡上皮再生。然而，在纤维化环境应激下，ATII 细胞功能受损，出现自我更新能力丧失、向肺泡上皮 I 型（ATI）细胞分化受阻等问题，进而停滞在持续性上皮祖细胞（PEPs）阶段。此时，间充质细胞可敏锐感知 ATII 细胞功能障碍，通过 ATII 细胞分泌的转化生长因子 - β（TGF - β）、衰老相关分泌表型（SASP）和细胞外囊泡（EVs）等信号被激活，却在修复过程中过度产生细胞外基质（ECM），反而加剧纤维化，在衰老个体中这一情况更为复杂。
进一步研究表明，ATI 细胞在纤维化肺泡中与多种细胞的通信也出现异常。借助单细胞 RNA 测序数据集及生物信息学算法，研究人员发现肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素 1β（IL1B）、白血病抑制因子（LIF）、分泌型磷蛋白 1（SPP1）、成纤维细胞生长因子 7（FGF7）和 TNF 超家族成员 10（TNFSF10）等成为 ATI 细胞与其他细胞通信的关键配体，而来自巨噬细胞、ATI 细胞和 ATII 细胞的 ADAM17 配体在 IPF 单核 RNA 测序数据集中显著富集，凸显其在细胞间通信中的重要性。
气道上皮细胞在肺纤维化中同样起着关键作用。正常气道上皮细胞与间充质细胞相互协作维持肺部稳态，但在纤维化时，气道上皮细胞会促使间充质细胞合成 ECM，推动肺结构重塑。体外实验显示，正常人类支气管上皮（NHBE）细胞与肺成纤维细胞共培养时，短短 3 小时就能引发成纤维细胞炎症反应，激活核因子 - κB（NF - κB）、激活蛋白 - 1（AP - 1）和信号转导及转录激活因子 3（STAT3）等关键基因，进而通过 TGF - β 信号通路促进间充质细胞合成 ECM。
此外，基底细胞与间充质细胞的相互作用在纤维化过程中也不容忽视。基底细胞作为气道上皮干细胞 / 祖细胞，在肺纤维化时数量显著增加且出现分泌特性改变，通过分泌 WNT7A 激活间充质细胞释放纤连蛋白（FN），促进纤维化。研究还发现经典 Wnt 信号通路在基底细胞损伤后活动调控中起核心作用，为深入理解基底细胞在纤维化中的作用机制提供了重要线索。
间充质细胞与其他细胞的相互作用更是错综复杂。在肺泡上皮细胞支持方面，正常时其通过形成微环境及分泌可溶性蛋白和 EVs 促进 ATII 细胞生长、更新和分化，但在纤维化肺中，间充质细胞生长激素受体（GHR）表达降低，抑制 ATII 细胞生长并阻碍其向 ATI 细胞分化。同时，间充质细胞还能通过分泌集落刺激因子（CSF）招募和维持巨噬细胞，其代谢产物乳酸可促进巨噬细胞表达促纤维化介质。在气道上皮干细胞/祖细胞层面，特定间充质细胞亚群可通过不同信号通路影响气道上皮细胞再生和分化，如 IPF 肺成纤维细胞分泌的IL - 6 和 IL - 11 会破坏气道上皮细胞屏障功能。
值得关注的是，目前已有多种针对肺纤维化中细胞间相互作用相关细胞因子和生长因子的抗纤维化治疗药物进入临床试验阶段，如靶向 IL - 11 的 LASN01、靶向 IL - 6 的秋水仙碱、靶向 TGF - β1 的 TRK - 250 和吡非尼酮等，为肺纤维化治疗带来新希望。
本研究团队表示，尽管已取得重要进展，但肺纤维化细胞间相互作用的复杂性仍带来诸多挑战。未来研究将致力于整合人类及其他哺乳动物单细胞 RNA - seq 数据，开展跨物种比较研究，同时结合空间基因组学数据，深入探究细胞间相互作用的空间维度，开发创新实验方法和模型，推动肺纤维化精准治疗的发展，为全球患者带来福音。
这篇综述将为肺纤维化研究领域注入新活力，有望引领该领域迈向新的发展阶段，为攻克这一医学难题奠定坚实基础。
How to cite: Xie T, Liang J, Stripp B, Noble PW. Cell–cell interactions and communication dynamics in lung fibrosis. Chin Med J Pulm Crit Care Med 2024;2:63-71. doi:10.1016/j.pccm.2024.04.001.
作者介绍
通信作者：Paul W. Noble
医学博士，教授，维拉和保罗·盖林家族肺脏医学特聘主席，加州洛杉矶西达赛奈医学中心妇女协会肺病研究所主任。
通信作者：Ting Xie
美国西达赛奈医学中心项目科学家和导师。
编辑：魏佩芳；审核：郝秀原
责编：Jerry