连发两篇！乳腺癌治疗再获突破性研究进展

肿瘤时间

2025-01-04 20:20

世界卫生组织国际癌症研究机构发布的全球最新癌症负担报告显示，在 2022 年全球新发癌症病例中，乳腺癌的发病率高居第二位。同时，对于女性来说，乳腺癌仍然是最常见的癌症类型。

2024 年 9 月，国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院的研究团队发布的报告也显示，2022 年中国女性乳腺癌新发病例大约 35.72 万例，死亡大约 7.5 万例，分别占全部癌症新发病例和死亡总数的 15.59% 和 7.94%。由此看来，乳腺癌的防治任务仍然艰巨。

中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士是国内首批开展乳腺癌根治性保乳手术的外科医生之一，在乳腺癌基础研究领域中取得了系列原创性学术成果，并结合临床进行应用基础和转化研究。2024 年 12 月 23 日和 12 月 27 日，中山大学宋尔卫院士团队及其合作者在 Cancer Immunology Research 和 Med 杂志发表了两项关于乳腺癌研究的相关论文，为乳腺癌的防治提供了新思路。

一、CD8⁺ T 细胞功能多维度分析模型能够增强乳腺癌免疫评估

CD8⁺ T 细胞在癌症免疫中发挥着关键的作用。然而，CD8⁺ T 细胞丰度对乳腺癌预后和免疫治疗反应的预测价值在不同的研究中有所不同，这表明仅靠 CD8⁺T 细胞丰度不足以评估 CD8⁺ T 细胞介导的抗肿瘤免疫。因此，需要开发新方法来定量、全面地分析 CD8⁺ T 细胞多个维度的功能，以便更直接、更好地评价抗肿瘤免疫。

2024 年 12 月 23 日，中山大学宋尔卫与合作者在 Cancer Immunology Research 杂志发表了题为 Profiling Multiple CD8⁺ T-Cell Functional Dimensions Enhances Breast Cancer Immune Assessment 的文章，报道了他们开发的一种基于整体 RNA-seq 的 FuncDimen 模型，该模型能够准确地确定 CD8⁺ T 细胞 5 个维度的功能，增强了临床样本中抗肿瘤免疫的评估，并准确预测了乳腺癌预后和免疫治疗反应。

图 1. 相关文章（图源：[1]）

首先，为了在单细胞水平上评估 CD8⁺ T 细胞的功能维度，研究人员分别从 SYSUMH、GSE176078 和 GSE161529 的 scRNA-seq 数据集中分析了 7608、11487 和 13298 个 CD8⁺ T 细胞，并评估了每个 CD8⁺ T 细胞在肿瘤反应性、细胞毒性、IFN-γ 分泌、增殖和凋亡 5 个维度的功能。

但考虑到 scRNA-seq 成本较高、耗时较长，在临床上可行度不高，研究人员随后对 scRNA-seq 和匹配的整体 RNA-seq 数据进行综合分析，开发了基于整体 RNA-seq 的 FuncDimen 模型，该模型能够从肿瘤反应性、细胞毒性、IFN-γ 分泌、增殖和凋亡 5 个方面评估 CD8⁺ T 细胞的功能。

通过相应 FuncDimen 特征中基因表达的加权和计算 FuncDimen 得分，研究人员在个体患者水平上观察到基于整体 RNA-seq 的 FuncDimen 评分与相应的基于 scRNA-seq 的 CD8⁺ T 细胞功能维度之间存在显著相关性，并且 FuncDimen 评分与 CD8⁺ T 细胞相应的功能维度也显著相关。

接下来，利用免疫荧光和成像细胞计数技术，研究人体在乳腺癌队列和外部数据库中验证了量化 CD8⁺ T 细胞不同功能维度的 FuncDimen 模型。总的来说，无论乳腺癌分子亚型如何，基于 FuncDimen 计算的评分在评估乳腺癌预后和免疫治疗反应方面均表现出优于其他免疫生物标志物的预测性能。因此，这种基于 RNA 测序数据的 FuncDimen 模型在临床中提供了 CD8+ T 细胞介导的抗肿瘤免疫的精细评估，增强了乳腺癌的预后预测和个性化免疫治疗。

图 2. 整体研究概述（图源：[1]）

二、自噬抑制剂联合高剂量 CDK4/6 抑制剂可有效治疗晚期 HR+HER2- 乳腺癌

当前，周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂（Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors，CDK4/6i）联合内分泌治疗已被推荐作为晚期激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）乳腺癌患者的一线治疗。然而，大约 20% 的患者在 6 个月内经历了疾病的快速进展，并且几乎所有患者都不可避免地出现了疾病进展。

前期研究数据表明，自噬在肿瘤发展过程中具有双刃剑作用，既有有益的影响，也有有害的影响。其中，羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）是一种破坏溶酶体酸化和酶活性的自噬抑制剂，被用作自身免疫性疾病的治疗剂，虽然有报道表明自身免疫性疾病与癌症发生的风险有关，但 HCQ 治疗乳腺癌的相关证据仍然有限。

2024 年 12 月 27 日，中山大学宋尔卫作为最后通讯在 Med 杂志发表了题为 Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR+HER2− breast cancer: A phase 1b/2 trial 的研究论文，报道了一种新的治疗策略，用于治疗晚期激素受体阳性/人表皮生长因子受体 2 阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者，研究结果前瞻性地证实自噬抑制剂 HCQ 与 CDK4/6i 联合治疗晚期 HR+/HER2- 乳腺癌的安全性和有效性。因此，这种新型联合疗法为对一线 CDK4/6i 治疗产生耐药性的晚期 HR+/HER2- 乳腺癌患者提供了新的选择。

图 3. 相关文章（图源：[2]）

这是一项 1b/2 期、单臂、开放标签的临床研究（临床试验注册号为 ClinicalTrials.gov: NCT05953350），纳入了 29 例 HR+/HER2- 型乳腺癌患者，这些患者均经历了一线帕博西尼治疗失败。临床试验的主要终点是剂量限制性毒性（Dose-limiting toxicity，DLT）的发生率，次要终点是客观缓解率（Objective response rate，ORR）和无进展生存期（Progression-free survival，PFS）。

在本研究中，研究结果显示，在剂量扩大队列中，联合疗法 6 个月的临床获益率为 90.0%，明显高于以往临床研究报道的获益率。更加有意思的是，HCQ 似乎对乳腺癌细胞和中性粒细胞有明显的影响，并增强了高剂量 CDK4/6i 的抗肿瘤功效，同时保护了中性粒细胞。这种新型联合治疗的持续效果可能是由于当暴露于 CDK4/6i 时，终末分化细胞（如中性粒细胞）和快速分裂的肿瘤细胞之间的自噬依赖性存在差异。

图 4. 大剂量帕博西尼联合自噬抑制剂 HCQ 在 1b/2 期临床试验中的有效性（图源：[2]）

总的来说，在这项 1b/2 期临床试验中，研究团队首次报道了靶向自噬的 HCQ 联合高剂量 CDK4/6i 在 CDK4/6i 治疗失败后的晚期 HR+/HER2- 乳腺癌患者中显示出持久的益处。更加重要的是，与高剂量 CDK4/6i 相关的毒性在添加 HCQ 后是可控的。因此，这种新型联合疗法为 CDK4/6i 治疗耐药的晚期 HR+/HER2- 乳腺癌患者提供了一种有希望且易于管理的方法。当然，研究人员还提到，虽然该策略显示出早期的有效性，但仍需要进一步研究以充分探索和验证其潜力和发挥作用的内在分子机制。

参考资料：

[1]. Liang Z, et al., Profiling Multiple CD8+ T-Cell Functional Dimensions Enhances Breast Cancer Immune Assessment. Cancer Immunol Res. 2024 Dec 23.

[2]. Gong C, et al., Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR+HER2- breast cancer: A phase 1b/2 trial. Med. 2024 Dec 27.

专家介绍：

宋尔卫，一级教授，中国科学院院士，主任医师，研究员，博士生导师，现任中山大学孙逸仙纪念医院院长、乳腺肿瘤医学部学术带头人；中山大学医学部主任。多年来坚持临床一线工作，是国内首批开展乳腺癌根治性保乳手术的外科医生之一，其主编的《乳腺癌保乳治疗》等论著为乳癌保乳治疗在全国推广提供了规范性的指引。在此基础上他结合临床进行应用基础和转化研究，尤其对肿瘤微环境和免疫治疗开展系统、深入的研究，取得了系列原创性学术成果，并提出肿瘤生态学说、肿瘤干细胞拟态学说及效应免疫细胞布控的新概念，奠定了肿瘤生态免疫治疗的理论基础。研究成果共计发表高水平论文 165 篇。研究成果被 Science 杂志评为 2003 年度全球十大科技进展，两次入选全国高校十大科技进展，并以第一完成人获国家自然科学二等奖，全国创新争先奖、何梁何利科学与技术创新奖、谈家桢生命科学成就奖、广东省科学技术突出贡献奖、全国五一劳动奖章、世界科学院医学科学奖等。

图片来源：图虫创意

首发：丁香学术

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