在现代社会，环境污染问题日益严重，其中重金属污染尤其令人关注。镉（Cd），作为一种非必需的重金属元素，广泛存在于工业产品中，对人体健康构成严重威胁。长期暴露于重金属Cd环境中，可能会对我们的肾脏、肝脏、骨骼和生殖系统造成损害。那么，Cd是如何影响我们的细胞，尤其是肝脏细胞的呢？
深圳大学附属华南医院刘楠教授团队在国际毒理学期刊Current Research in Toxicology上发表论文——“Environmental cadmium-induced circRNA-miRNA-mRNA network regulatory mechanism in human normal liver cell model”（https://doi.org/10.1016/j.crtox.2024.100192），有望通过阐述环境镉诱导人正常肝细胞模型的circRNA-miRNA-mRNA网络调控机制来揭开这场发生在肝脏细胞内的“分子战争”的神秘面纱。曲直副教授和研究生邓卢刚同学为共同第一作者。
镉的毒性作用
Cd是一种持久性环境污染物，通过食物链和饮用水源进入人体，导致肾脏、肝脏、骨骼和生殖系统的急性和慢性损伤。Cd还能干扰体内钙和磷的代谢，引发骨质疏松、关节炎等疾病，并且对人类的生育能力也会造成不良影响。在我们的研究中，低浓度的CdCl2暴露12 h后，可以观察到“毒物兴奋效应”。作为细胞健康指标的L-02细胞存活率显著降低，反映了暴露时间与浓度之间的直接负相关，具有统计学意义（P<0.05），如图1所示。
图1：不同浓度、不同时间点CdCl2对L-02细胞的相对荧光强度
肝脏细胞的“分子防御”
肝脏是Cd的主要储存和代谢器官，也是对Cd毒性最敏感的器官。我们发现，镉可以引发细胞增殖、凋亡、氧化应激和炎症反应等一系列细胞过程的变化。
环状RNA（circRNA）的神秘角色
在这场“分子战争”中，环状RNA（circRNA）扮演了重要角色。circRNA是一种特殊类型的非编码RNA，通过连接RNA的3'和5'端形成闭环结构。它们可以作为“海绵”，吸附微小RNA（miRNA），从而调节miRNA的活性，进而影响目标信使RNA（mRNA）的表达。
差异分析的结果显示，266个circRNA、223个miRNA和519个mRNA的表达水平分别失调，这为Cd暴露后的转录组分析提供了新的见解。差异表达mRNA的KEGG通路分析表明，上调mRNA主要富集于IL-17、TNF、NF-κB和MAPK等信号通路；流行病学研究表明，接触Cd的个体的淋巴细胞亚群中Th17细胞的百分比显著增加；这也导致TNF信号通路的激活，最终导致TNF-α的产生。这种炎症级联反应通过NF-κB和MAPK信号通路的激活而被放大，同时抑制烟酸和烟酰胺的代谢。同时，激活了FoxO信号通路，调节NOD样受体信号通路；其中hsa_circ_0000745和hsa_circ_0004662已被鉴定为反向剪接事件的产物。
镉毒性下的“分子网络”
我们通过构建一个复杂的circRNA-miRNA-mRNA网络，预测了镉毒性下主要的生物学功能和代谢途径。266个不同的circRNA、223个不同的miRNA和519个不同的mRNA在镉暴露下表达发生变化（图2）。这些变化的分子可能调控着细胞增殖、凋亡、氧化应激和炎症反应等关键细胞过程。
图2：circRNA-miRNA-mRNA调控网络的构建
这项研究不仅为我们提供了理解镉暴露生态安全影响的科学基础，还为进一步探索镉与circRNA之间的关系提供了新的思路。通过深入了解这些分子机制，我们有望开发出新的预防和治疗镉相关疾病的策略。
感谢国家自然科学基金、深圳市科技计划、河南省重点研发与推广项目、深圳市自然科学基金和河南大学一流学科建设项目对本研究的支持。