划重点
01南京医科大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表研究论文，发现一种新的肽PDBAG1，可显著抑制三阴性乳腺癌(TNBC)的生长。
02PDBAG1的作用机制涉及线粒体损伤和氧化磷酸化(OXPHOS)的抑制，通过直接与C1QBP结合实现，从而促进其泛素依赖性降解。
03除此之外，研究人员还发现C1QBP在TNBC中的高表达与患者的无病生存期(DFS)不良显著相关。
04未来，PDBAG1可能与其他治疗分子协同作用，提高敏感性，为TNBC提供潜在的治疗靶点和新的治疗策略。
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【导读】C1QBP 在多种肿瘤中表达水平升高，从而促进肿瘤的增殖和转移，使其成为重要的治疗靶点。然而，迄今为止，尚未发现能够直接靶向并诱导 C1QBP 降解的药物。
1月2日，南京医科大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“A new peptide inhibitor of C1QBP exhibits potent anti-tumour activity against triple negative breast cancer by impairing mitochondrial function and suppressing homologous recombination repair”，在这项研究中，研究人员通过基于肽组学的药物筛选策略，从前体蛋白 GPD1 中发现了一种新的肽 PDBAG1。PDBAG1 在体外和体内均表现出显著抑制三阴性乳腺癌（TNBC）的效力。其作用机制涉及线粒体损伤和氧化磷酸化（OXPHOS）的抑制，通过直接与 C1QBP 结合实现，从而促进其泛素依赖性降解。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70162
背景信息
01
三阴性乳腺癌（TNBC）的特点是转移倾向高且总体生存率低，也被称为“最毒乳腺癌”。由于缺乏激素受体和人表皮生长因子受体 2 的表达，TNBC 对内分泌治疗或抗 HER2 治疗无响应。尽管近年来治疗进展有限，但化疗仍是 TNBC 治疗的基石。鉴于靶向治疗手段匮乏且预后不佳，迫切需要确定可操作的分子靶点和有效的治疗策略来管理 TNBC 患者。
C1QBP，也被称为 p32，主要定位于线粒体、细胞质和细胞膜。作为一种三聚体蛋白，它在转录调控、前体 mRNA 剪接、核糖体生物合成和线粒体蛋白质合成等关键生物过程中发挥着积极作用。先前的研究表明，C1QBP 在不同恶性肿瘤中的表达增加，尤其是在乳腺癌中，它作为线粒体稳态和代谢的主要调节因子发挥作用。长期以来，有氧糖酵解，也称为瓦博格效应，一直被认为是癌症中主要的能量代谢方式。然而，最近的证据对这一观点提出了挑战，表明大多数癌细胞并非仅仅依赖糖酵解来生成三磷酸腺苷（ATP）。但是，新研究表明，当乳酸脱氢酶 A/B（LDHA/B）的基因发生紊乱时，即使是侵袭性肿瘤也会出现代谢向氧化磷酸化（OXPHOS）的转变，这对肿瘤的生长和进展至关重要。仅仅抑制糖酵解不足以根除癌细胞，这突显了mtOXPHOS在癌症生物学中的关键作用。尽管靶向OXPHOS 的抑制剂具有作为抗癌策略的潜力，但其临床效益尚未实现。因此，在包括乳腺癌在内的各种癌症中靶向 OXPHOS 代表了一种有吸引力的治疗策略。C1QBP 的下调可抑制乳腺癌的进展，但会增强癌细胞的糖酵解活性，这表明 p32 可能是一种有前景的诊断分子和治疗靶点，用于维持癌症生物学中的代谢平衡。
新肽 PDBAG1 及其在乳腺癌中的体外和体内抗癌效果
02
研究人员利用液相色谱 - 质谱联用技术（LC-MS）从不同组织中鉴定出潜在的内源性抗癌肽。研究人员选择了在良性乳腺脂肪组织中高表达且位于前体蛋白功能域内的前四种肽进行合成。用这些肽处理肿瘤细胞后，采用 CCK-8 检测法检测了这些肽对肿瘤增殖的影响。值得注意的是，这种经过修饰的肽显著抑制了 MDA-MB-231 细胞的活力。此外，对 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 细胞的抑制作用显著，并且表现出剂量依赖性。研究人员将这种工程肽命名为 PDBAG1，其前体在良性脂肪组织中表达水平较高，并且存在于其前体蛋白 GPD1 的功能域内。如图所示，PDBAG1 在 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 细胞中均表现出强大的细胞穿透特性。随后，研究人员对 PDBAG1 在三阴性乳腺癌细胞中的功能进行了广泛研究，发现它显著抑制了 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 细胞系的增殖、侵袭和迁移，同时适度促进了细胞凋亡。此外，细胞实验表明，PDBAG1 对包括小鼠三阴性乳腺癌细胞系在内的多种细胞系均表现出显著的抑制作用。这些显著的抑制作用在大约 30 微摩尔的浓度下被观察到。为了评估 PDBAG1 在体内用于三阴性乳腺癌（TNBC）治疗时的抗癌特性，研究人员使用人 TNBC 细胞系 MDA-MB-231 接种裸鼠建立了肿瘤异种移植模型。结果清楚地表明，与对照组相比，用 PDBAG1 治疗可显著降低肿瘤重量。这些发现有力表明，PDBAG1 可能有效地抑制体外癌细胞生长，并在 TNBC 异种移植模型中诱导体内肿瘤消退。
新肽 PDBAG1 在体外和体内对三阴性乳腺癌均表现出抑制作用
C1QBP 介导 PDBAG1 引起的三阴性乳腺癌肿瘤消退
03
为了进一步验证 PDBAG1 通过降低 C1QBP 蛋白表达对三阴性乳腺癌（TNBC）的抑制作用，研究人员构建了过表达 C1QBP 的 MDA-MB-231 细胞系以恢复 PDBAG1 的影响。研究人员将稳定过表达载体和 C1QBP 的 MDA-MB-231 细胞移植到裸鼠的乳腺脂肪垫中，从移植后第 6 天开始，每 3 天测量一次裸鼠的肿瘤体积和体重。从第 7 天开始，每 3 天腹腔注射 10 毫克/千克的 PDBAG1。结果表明，PDBAG1 在体内显著抑制 TNBC 的生长，而这种作用被 C1QBP 所逆转。此外，通过 CCK8 检测发现，稳定敲低 C1QBP 后，PDBAG1 对细胞的抑制作用显著减弱。另外，研究人员还利用 TCGA 乳腺癌数据对 C1QBP 的表达和预后价值进行了分析。研究人员观察到，与正常相邻组织相比，三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤组织中 C1QBP 的 mRNA 表达水平显著上调，而在其他乳腺癌亚型的肿瘤组织中未发现显著差异。C1QBP 的高 mRNA 表达水平与 TNBC 患者的无病生存期（DFS）不良显著相关，但在所有乳腺癌患者中其预后价值并不显著。这些发现表明，C1QBP 在 TNBC 中高表达，可被肽 PDBAG1 靶向，从而为 TNBC 提供了一个潜在的治疗靶点和新的治疗策略。
结论
04
综上，研究人员发现了一种新的肽，它可以靶向 C1QBP，未来有可能提高敏感性并与其他治疗分子协同作用。这一发现对肿瘤的精准靶向治疗具有重要意义。
【参考资料】
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70162
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