01

在癌症的发展过程中，转移是导致患者预后不良的主要原因之一。统计数据显示，超过一半（54%）的癌症转移案例发生在肺部。这引发了科学家们的好奇：为什么肺部会成为癌细胞偏爱的目标？最近，《自然》杂志上发表的一项由鲁汶VIB-KU癌症生物学中心主导的研究揭示了其中的秘密——关键在于一种常见的氨基酸：天冬氨酸。

研究发现，肺部不仅物理特性有利于癌细胞生存，而且其微环境能够促使转移来的癌细胞变得更加强大和更具侵袭性。具体来说，肺部的天冬氨酸水平异常升高，这种氨基酸通过激活癌细胞表面的NMDA受体，触发了一系列复杂的分子机制，最终增强了癌细胞的转移能力。

02

通常情况下，血液中的天冬氨酸含量很低，但癌细胞却能自行合成天冬氨酸用于核苷酸和蛋白质的生物合成。然而，在肺部转移的癌细胞中，天冬氨酸并未被代谢消耗，而是大量聚集于细胞表面。研究人员注意到，这些细胞表面的天冬氨酸与NMDA受体的一个特定亚基GRIN2D结合，开启了增强癌细胞侵袭性的“开关”。

当天冬氨酸激活NMDA受体时，它启动了一条信号传导路径，这条路径涉及到环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化，进而促进了脱氢氧化酶（DOHH）的表达。DOHH增加了eIF5A这一非经典翻译起始/延伸因子的羟腐胺赖氨酸化修饰，提高了eIF5A的活性。随着eIF5A活性的上调，癌细胞开始表达更多的胶原蛋白，从而增强了它们的侵袭性和转移潜力。

该研究不仅在小鼠模型中得到了验证，还在人类乳腺癌患者的样本中发现了相似的现象。研究人员观察到，肺转移患者的肺间质液中天冬氨酸浓度显著升高，并且GRIN2D亚基的表达水平也较高。此外，他们还检测到了eIF5A的翻译后修饰变化，表明这一机制同样适用于人类。

03

这项研究为理解肺部作为癌症转移主要靶点提供了新的视角，并暗示了NMDA受体抑制剂和DOHH抑制剂可能成为治疗肺转移瘤的有效工具。未来，针对这些分子靶点开发的新疗法或许能够阻止或减缓癌细胞在肺部的扩散，为癌症患者带来新的希望。

综上所述，这项研究不仅揭示了肺部特殊微环境如何影响癌细胞的行为，也为开发新型抗癌策略指明了方向。科学家们将继续探索这一领域，力求找到更多有效的治疗方法，以改善癌症患者的生存质量。

参考

Doglioni, Ginevra, et al. "Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation." Nature (2025): 1-7.