编者按：时光匆匆又是冬，岁悠月悠又一年。2024年，肝病领域的进展不断涌现。本刊邀请首都医科大学附属北京地坛医院杨松教授对2024年度酒精性肝病（ALD）领域的研究进展进行了盘点。从胰高血糖素样肽-1受体激动剂对伴有2型糖尿病的ALD患者的预后改善作用，到肠菌移植对重症酒精性肝炎的治疗新选择，再到多种新型化合物和机制对ALD的防治潜力，展示了ALD领域的多元化探索与创新突破。同时，通过大样本队列研究，深入剖析了ALD患者的并发症风险、生活质量及药物治疗效果，为临床管理和患者护理提供了重要参考。
PART.1 临床研究
01 胰高血糖素样肽-1受体激动剂对伴有2型糖尿病的酒精性肝病患者不良肝脏结局风险的影响
该研究纳入IBM-Marketscan数据库中2013年至2020年期间新诊断为ALD的T2DM患者。结果显示，与未使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的患者相比，使用GLP-1RA的患者出现失代偿（22.4% vs. 32.2%）和HCC（0.3% vs. 3.0%）的可能性更低（两者P＜0.001）；GLP-1RA与门静脉高压和肝移植的发生率无关联（两者P＞0.05）。复合不良肝脏结局方面，与未使用GLP-1RA组相比，使用GLP-1RA的患者在400人年中肝失代偿事件更少（33例），校正后的发生率更低。GLP-1RA或可降低伴有ALD患者不良肝脏结局的风险，尤其是肝失代偿的风险。未来需开展试验进一步探究GLP-1RA在肝病患者中的作用。
杨松教授：GLP-1 RA类药物在T2DM、减重以及代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的治疗中展示出了光明的前景和巨大的潜力。本项研究提示GLP-1RA对于ALD患者的预后改善作用，我们认为这一改善作用至少有两方面原因。一方面在既往GLP-RA治疗T2DM的研究中就发现对于超重合并酒精使用障碍的患者来说，GLP-1RA的使用会减少患者对于酒精的渴求，相应动物实验机制研究也发现这一作用可能与GLP-1RA对于中枢神经系统的作用有关。我们推测本研究中GLP-1RA对于ALD患者的改善作用可能与酒精摄入的减少有关。另一方面我们要看到ALD患者很多都合并代谢异常，而合并代谢异常也与患者肝脏疾病的进展有关。GLP-1RA改善ALD患者的结局可能就与GLP-1RA对T2DM的控制和对代谢紊乱的改善有关。
02 肠菌移植对于激素不适用的酒精性肝炎是安全有效的治疗选择：一项RCT研究（FEMTAH研究）
该随机对照试验评估了FMT在不适合激素治疗也无法接受肝移植的重症酒精性肝炎（SAH）患者中的安全性及其在提高患者生存率和改善疾病严重程度评分方面的有效性。结果显示，FMT组的90天生存率显著高于SOC组（73.1% vs. 38.5%，P=0.034）。FMT组的28天和180天生存率也较SOC组显示出优势（92.3% vs. 69.2%，P=0.06；61.5% vs. 30.8%，P=0.06）。FMT组90天时肝性脑病的发生率较低（8.3% vs. 46.1%，P=0.005），酒精复饮率也更低（11.5% vs. 46.1%，P=0.01）。两组间主要不良事件发生率无差异。对于不适合激素治疗SAH患者来说，FMT可考虑作为一种安全的选择，以改善患者的无移植长期生存率。
杨松教授：关于肠菌移植治疗激素不适用的SAH的工作的确对于SAH的治疗具有一定意义。肠菌移植技术在肝脏疾病的治疗中展示了良好的前景，在今年的欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，Bajaj教授展示了肠菌移植对于复发性肝性脑病的治疗作用。而在本届AASLD大会上，Sarin教授也展示了肠菌移植对于SAH的疗效与安全性。我们团队的工作也提示肠菌移植的确是治疗包括SAH在内的多种危重症肝病的重要手段。但肠菌移植在国内乃至全世界的推广还有多个亟需解决的问题，首先是移植操作的标准化和规范化问题，这个在国内尤其需要关注；其次是肠菌移植治疗SAH等疾病的标准方案的制定问题，这需要更多的规范RCT研究来解决。我们团队正在开展的肠菌移植治疗多种疑难危重肝病的研究也欢迎大家的加入。
PART.2 基础研究
01 乳酸乙酯通过诱导成纤维细胞生长因子 21 改善酒精相关肝病中的肝脂肪变性和慢加急性肝损伤
该研究报道了一种能够激活成纤维细胞生长因子21（FGF21）产生和分泌的小分子。研究表明，蒸馏酒中发现的非乙醇成分乙基乳酸作为激活剂，通过刺激FGF21，改善了酒精性肝脂肪变性、炎症和急性-慢性肝损伤。在慢性加暴饮酒精喂养或禁食条件下，乙基乳酸通过NAD+依赖性脱乙酰酶sirtuin 1（SIRT1）信号通路刺激FGF21的产生，从而模拟降低脂质合成的效果。通过注射EX527抑制SIRT1，可消除乙基乳酸介导的有益效果。肝细胞中FGF21的缺乏阻断了乙基乳酸对脂质合成的下调作用，并加剧了酒精性脂肪变性、炎症和肝损伤。该研究在病理生理条件下讨论了调控机制，并为食品来源的小分子乙基乳酸的治疗应用提供了新的研究方向。
杨松教授：这篇研究深入探讨了非乙醇成分乙基乳酸在酒精相关肝病（ALD）中的潜在治疗作用，通过激活成纤维细胞生长因子21（FGF21）来抑制肝脏脂肪生成，从而减轻酒精性脂肪肝、炎症和急性-慢性肝损伤，系统揭示了乙基乳酸通过FGF21-SIRT1信号通路调控脂质代谢的分子机制。这一发现不仅为理解ALD的发病机制提供了新的视角，还为开发新型ALD治疗药物提供了潜在靶点。
02 CNNM4对酒精诱导肝损伤过程中蛋白-L-异天冬氨酰-O-甲基转移酶修复功能的调节作用
研究者通过分析ALD患者和临床前动物模型中Mg²⁺转运蛋白周期蛋白M4（CNNM4）的表达模式探讨了其在ALD中的作用。结果表明，在ALD患者和动物模型的肝脏中，CNNM4均上调。CNNM4过表达会引发Mg²⁺稳态失调，与ALD进展有关。研究者提出了一种使用N-乙酰半乳糖胺沉默RNA技术特异性调节肝脏中的CNNM4表达的新型治疗方法，改善线粒体功能并减轻内质网应激。沉默CNNM4可恢复蛋白质异天冬氨酸甲基转移酶（PCMT1）的活性，这对修复乙醇诱导的蛋白质损伤至关重要。通过CNNM4依赖的机制增强线粒体活性，可提高S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）水平，这对PCMT1的功能至关重要，突出了线粒体健康与蛋白质稳态在ALD治疗中的相互关联作用。
杨松教授：这篇研究深入探讨了ALD中Mg²⁺稳态失调的机制，揭示了CNNM4转运蛋白在这一过程中的作用。研究者提出了利用GalNAc-siRNA技术靶向CNNM4作为潜在治疗策略，该策略不仅能恢复Mg²⁺稳态，还能减轻内质网应激，增强线粒体功能，为未来的临床应用提供了理论依据。
03 原花青素通过抑制ROS-MLKL-CTSB-NLRP3通路抑制细胞焦亡，从而减轻急性酒精性肝损伤
低聚原花青素（OPCs）是从葡萄籽中提取的多酚，具抗炎抗氧化特性，但其能否通过抑制细胞焦亡治疗ALD尚待明确。研究者通过体外实验，使用HepG2细胞评估OPCs对酒精诱导焦亡的影响。结果发现，OPCs能减少酒精诱导的焦亡相关蛋白增加，如NLRP3、裂解型半胱天冬酶1等。体外机制实验显示，OPCs通过减少组织蛋白酶B泄漏介导的NLRP3激活来减轻焦亡。此外，酒精能使MLKL磷酸化，使P-MLKL易位至溶酶体膜诱导通透性增加，而OPCs可能通过清除ROS减少CTSB泄漏并抑制MLKL磷酸化。
杨松教授：这篇研究揭示了OPCs在ALD中对焦亡的抑制作用及其分子机制。体内外实验表明OPCs通过抑制ROS-MLKL-CTSB-NLRP3信号通路能显著减轻酒精诱导的肝脏损伤和焦亡，揭示了OPCs在ALD治疗中的潜在应用，为理解酒精诱导肝脏损伤的分子机制提供了新的视角，也为天然化学物质治疗ALD提供启发。
04 NLRP3 激活维持酒精性肝病小鼠的肠上皮屏障并减少肝损伤
ALD患者若伴有细菌感染，往往表现出高死亡率。研究者通过慢性酒精喂养和急性酒精诱导，建立了野生型（WT）、Nlrp3-/-和Gsdmd-/- ALD小鼠模型，比较了肠道菌群、回肠炎和黏附蛋白表达的变化，分析了NLRP3在ALD早期发病中的作用及其潜在机制。结果表明，与对照组相比，ALD小鼠回肠中ZO-1、Claudin-1和E-钙粘蛋白的表达水平降低，而NLRP3、caspase-1(p20)、GSDMD-N和IL-1β的表达水平升高。与WT小鼠相比，Nlrp3-/-和Gsdmd-/- ALD小鼠肠道细菌负荷增加，回肠E-钙粘蛋白表达降低，回肠炎更严重，肝脏损伤和脂肪变性更明显，且血浆中异硫氰酸荧光素-葡聚糖、D-乳酸和ZO-1的水平更高，并且Nlrp3-/- ALD小鼠体内脱铁杆菌门和肠杆菌科的存在更为普遍。此外，感染副溶血性弧菌的ALD小鼠回肠中NLRP3未进一步激活，导致肠道通透性增加和血流感染。
杨松教授：该研究探讨了NLRP3炎症小体在ALD小鼠肠道上皮屏障中的作用及其机制。研究者通过建立不同基因型的ALD小鼠模型，详细分析了NLRP3对肠道菌群、肠道炎症和肝脏损伤的影响。研究发现，NLRP3的激活能稳定与炎症相关的肠道菌群，保护肠道上皮屏障，并减轻炎症和肝脏损伤，还揭示了ALD小鼠受损的免疫防御可能使其对细菌病原体更加敏感。该研究不仅增进了我们对NLRP3在ALD病理生理过程中作用的理解，也为未来开发针对ALD及其并发症的治疗策略提供了新思路。
05 酸感应离子通道 1a 通过调节内质网自噬促进小鼠酒精相关肝病
目前，ALD的发病机制及抗ALD机制尚未完全阐明。该研究探讨了内质网自噬（ER-phagy）在ALD中的作用以及酸敏感离子通道1a（ASIC1a）在ER应激介导的ER自噬中的作用。结果显示，在体内和体外模型中，ASIC1a表达均显著增加，且ER自噬被激活。在酒精处理的AML12细胞中，研究者发现使用PcTx-1阻断ASIC1a或敲低ASIC1a可减少酒精诱导的细胞内Ca2+累积和ER应激。此外，使用4-PBA抑制ER应激可降低ER自噬水平，进一步敲低具有序列相似性的内质网自噬受体家族成员134B（FAM134B）可减轻酒精触发的肝细胞损伤和凋亡。
杨松教授：该研究聚焦于ASIC1a在ALD中的作用机制，特别是它如何通过调控ER自噬影响疾病进程。研究构建了ALD小鼠模型和体外细胞实验，发现ASIC1a表达上调并激活ER自噬，进而促进肝细胞损伤和凋亡，揭示了ASIC1a-ER-phagy通路在ALD发病中的重要作用。该研究不仅为理解ALD的发病机制提供了新视角，也为开发针对该疾病的新疗法提供了潜在靶点。
06 五味子多糖通过调节肠道菌群-色氨酸代谢-AHR通路轴来预防小鼠酒精相关性肝病
五味子多糖（SCP）已被证实具有多种生物学活性。该研究通过慢性加暴饮乙醇喂养模型，探讨了SCP对ALD的预防作用及其潜在机制。结果表明，补充SCP可通过调节肠道菌群和色氨酸（Trp）代谢来预防ALD。SCP显著增加了肠道乳杆菌的数量，尤其是路氏乳杆菌，恢复了可激活芳香烃受体（AHR）的肠道吲哚衍生物（TRM、IAA、ILA、IALD）的含量，增强了结肠AHR通路活性，修复了肠道屏障损伤，降低了循环中的脂多糖（LPS）水平，并抑制了肝脏炎症、氧化应激和脂质积累。研究者利用体外色氨酸代谢能力筛选出一株路氏乳杆菌，其体外增殖同样受SCP促进。小鼠灌胃给予路氏乳杆菌后，其肠道TRM含量增加。此外，该菌株预防ALD的效果与SCP一致，同样依赖于结肠AHR通路。该结果证实，SCP可能通过调节肠道微生物-Trp代谢-AHR通路轴来预防ALD，表明补充益生元SCP是预防ALD的有效方法。
杨松教授：该研究发现SCP能显著改善ALD小鼠的肝脏损伤、炎症和脂质积累，其机制与调节肠道菌群，特别是增加路氏乳杆菌的丰度以及恢复肠道色氨酸代谢产物、激活芳香烃受体（AHR）通路有关。这不仅为SCP在ALD预防中的应用提供了理论依据，也为开发基于肠道微生物调节的ALD预防策略开辟了新思路。
07 探索炎性细胞因子对酒精性肝病的影响：基于生物信息学见解的潜在生物学机制的孟德尔随机化研究
该研究利用全基因组显著变异作为工具变量（IVs）评估炎症细胞因子与ALD风险之间的关系，研究对象为欧洲血统的个体。研究发现，干细胞生长因子β（SCGF-β）和白细胞介素-7（IL-7）水平升高与ALD风险增加相关，而巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平升高则与ALD风险降低相关。敏感性分析进一步证实这些稳健的因果关系。此外，围绕炎症细胞因子相关单核苷酸多态性（SNP）位点的生物信息学分析揭示了细胞因子影响ALD的多种途径。
杨松教授：该研究通过孟德尔随机化（MR）方法，深入探讨了炎症细胞因子与ALD之间的因果关系，为理解ALD的发病机制提供了新的视角。研究利用全基因组关联研究（GWAS）数据，结合生物信息学工具，揭示了特定细胞因子如SCGF-β、IL-7、MIP-1α和bFGF在ALD风险中的关键作用。这种基于遗传变异的分析方法有效减少了观察性研究中的偏倚。此外，研究还通过差异基因表达、蛋白质相互作用网络等分析，进一步阐明了这些细胞因子影响ALD的潜在机制，为未来的靶向治疗提供了理论基础。
08 elafibranor对酒精相关性肝病小鼠模型中肝纤维化和肠道屏障功能的影响
研究者通过给雌性C57BL/6J小鼠喂食含2.5%乙醇（EtOH）的Lieber-DeCarli液体饲料，并每周三次（1 mL/kg）腹腔注射四氯化碳，持续8周，诱导ALD相关肝纤维化模型。实验期间，口服给予小鼠elafibranor（EFN，剂量为3和10 mg/kg/天）。结果表明，EFN治疗显著减轻了ALD小鼠模型中的肝脂肪变性、凋亡和纤维化。EFN促进了EtOH刺激的HepG2细胞中的脂解作用和β-氧化，并增强了自噬和抗氧化能力。此外，EFN抑制了枯否细胞介导的炎症反应，减弱了肝脏对脂多糖（LPS）和Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）信号通路的刺激。EFN通过恢复紧密连接蛋白的表达和增强自噬作用以及抑制凋亡和促炎症反应，改善了肠道高通透性。在EtOH刺激的Caco-2细胞中，EFN主要通过激活PPARδ发挥对肠道屏障功能的保护作用。
杨松教授：该研究评估了双重PPARα和PPARδ激动剂EFN在ALD小鼠模型中对肝纤维化和肠道屏障功能障碍的抑制作用。EFN不仅有效抑制了肝脂肪变性、凋亡和纤维化，还显著改善了肠道屏障功能，从而减轻了肝脏的炎症反应。该研究为ALD的治疗提供了新的策略和方向，具有重要临床意义。
PART.3 回顾性研究
01 与匹配的对照组相比，酒精相关肝病急性胰腺炎的风险增加6倍：一项基于人群的队列研究
研究者使用瑞典国家患者登记处对1969年至2020年37 062名酒精相关性肝病（ALD）患者的数据进行基于人群的队列研究。研究者将患者与≤1名普通人群对照者（n=352 931）进行匹配，使用logistic回归来估计ALD诊断前发生急性或慢性胰腺炎的风险，并使用Cox回归来估计ALD诊断后急性胰腺炎（AP）的住院率。结果显示，7%的患者在ALD诊断前曾患过胰腺炎，患胰腺炎的概率比对照组高出9倍。ALD患者10年内因AP住院的累积发生率为2.7%（95%CI：2.5-2.8），而对照组为0.6%（95%CI：0.58-0.63），调整后的风险比（HR）为6.3（95%CI：5.8-6.9）。年轻、男性、酒精使用障碍和慢性阻塞性肺疾病诊断是ALD患者中发生AP的独立风险因素。基线后继续饮酒与AP风险增加相关。
杨松教授：这篇研究通过大样本的队列分析，揭示了ALD患者患AP的风险显著高于普通人群，且长期饮酒会进一步增加该风险，并且指出胰腺炎病史及其后遗症对ALD患者可能具有重要意义。研究者还分析了AP发病的独立风险因素，为临床预防和管理提供了重要依据。
02 合并症对酒精相关肝病健康相关生活质量的影响：一项基于人群的调查
研究者基于2010-2017年丹麦国家健康调查数据，识别772例ALD患者及匹配的对照组。调查数据包括身体和心理HRQoL指标、合并症、饮酒和吸烟情况。健康相关生活质量（HRQoL）低下定义为比对照组低≥1.5个标准差。结果显示，53%的ALD患者患有肝硬化，37%身体HRQoL低下，22%心理HRQoL低下。椎间盘突出（21%）、骨关节炎（36%）、慢性阻塞性肺疾病（11%）、癌症（6%）、中风（1%）和精神疾病（9%）与HRQoL低下相关，而酒精使用障碍（24%）、糖尿病（19%）、急性心肌梗死（1%）、高血压（34%）和骨质疏松症（12%）则无显著关联。骨关节炎与身体和心理HRQoL低下均相关。每周饮酒≥20单位与身体HRQoL低下相关，每天吸烟≥20支与心理HRQoL低下相关。
杨松教授：这篇研究通过大规模人口调查数据，系统分析了ALD患者肝外合并症、饮酒和吸烟习惯与HRQoL之间的关系。该研究揭示了骨关节炎、慢性阻塞性肺疾病、精神疾病等常见合并症以及过量饮酒和吸烟对ALD患者HRQoL的负面影响，为临床管理和患者护理提供了重要参考；强调了多学科管理在改善ALD患者生活质量中的必要性，对未来研究和临床实践具有指导意义。