精准靶向巩固治疗，助力提升中国 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者临床获益

肿瘤时间

2025-01-03 20:20

EGFR 突变是我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中常见的驱动基因突变类型[1]。近年来随着精准靶向治疗的快速发展，尤其是 EGFR-TKI 的更新与迭代，携带 EGFR 突变的可切除非小细胞肺癌（NSCLC）和晚期 NSCLC 患者的生存时间已得到了明显延长[1]。然而，EGFR 突变 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者一直缺乏精准靶向治疗选择，且现有标准治疗方案效果并不理想。


近日，三代 EGFR-TKI 奥希替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于EGFR 突变（19del/21L858R）Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者根治性放化疗后的巩固治疗，为我国此类患者带来了新的靶向巩固治疗选择。值此重要时刻，「丁香园」特邀江苏省肿瘤医院于韶荣教授，围绕 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 的治疗现状及研究进展，进行专业的解读与分析。





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中国 EGFR 突变 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者临床需求巨大，治疗策略亟需优化



肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重威胁着人们的生命健康[2]。2022 年中国肺癌新发病例 106.06 万，占全部恶性肿瘤的 22.0%；肺癌死亡病例 73.33 万，占全部恶性肿瘤死亡的 28.5%[2]。在肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占80%~85%，其中约 30％ 的 NSCLC 患者在诊断时已处于 Ⅲ 期，且大多失去了最佳手术治疗时机[3]。

在 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者中，EGFR突变患者的占比高达 1/3[4]。然而，长期以来 EGFR 突变 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 治疗面临诸多挑战：既往研究表明，与不存在 EGFR 突变的患者相比，EGFR 突变 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者行根治性放化疗后的无进展生存期（PFS）与前者相似或更短，且远处转移发生率更高，包括中枢神经系统（CNS）转移；并且有研究数据显示，在 EGFR 突变 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者中，使用免疫巩固治疗的生存获益有限[5]。

鉴于中国 NSCLC 患者患者基数庞大，且 EGFR 突变发生率较高[1]，因此中国 EGFR 突变 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者存在巨大且未被满足的治疗需求，临床上亟需更加精准的全新治疗模式。


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靶向巩固治疗，为中国 EGFR 突变 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者治疗带来新希望



为进一步提升 EGFR 突变 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者的治疗效果，研究人员进行了一系列探索工作。然而，尽管先前已有研究提示，EGFR-TKI 靶向治疗可能给 EGFR 突变 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者带来更大的获益[6]，但直到 2024 年 LAURA 研究结果公布，靶向巩固治疗才终于迎来高质量的循证医学证据支持[5]。

LAURA 研究是一项前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照、国际多中心、Ⅲ 期临床试验，纳入根治性含铂放化疗期间或之后疾病未进展、携带 EGFR 19 号外显子缺失或 21 号外显子 L858R 突变的 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者，按 2:1 比例随机分组接受奥希替尼（80 mg，每日一次）或安慰剂巩固治疗，直至出现疾病进展或符合其他停药标准；在疾病进展后，两组患者均可选择接受奥希替尼作为后续治疗[5]。主要终点为经盲法独立审查中心（BICR）评估的 PFS。关键次要终点包括总生存（OS）、CNS PFS、客观缓解率（ORR）、安全性等[5]。

该研究结果显示，在全球患者人群中，‍中位随访时间为 22 个月时，与安慰剂组（73 例）相比，奥希替尼组（143 例）经 BICR 评估的中位 PFS 延长 33.5 个月（39.1 个月 vs 5.6 个月），疾病进展或死亡风险降低 84%（HR=0.16，95% CI 0.10-0.24），取得了具有统计学意义和临床意义的 PFS 获益（P＜0.001）[3,4]。此外，与安慰剂组相比，奥希替尼组的客观缓解率更高（57% vs. 33%）、中位缓解持续时间更长（36.9 个月 vs. 6.5 个月）[5]。

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图 1. LAURA 研究中 BICR 评估的 PFS 结果

此外，在 LAURA 研究中国队列中，奥希替尼巩固治疗也展现出与全球患者人群一致的临床获益。中国队列共纳入来自中国大陆 17 家医学中心的 40 例患者（奥希替尼组 27 例，安慰剂组 13 例），占全球患者人群的 19%[7]。疗效分析显示，奥希替尼组和安慰剂组分别有 7 例（26%）和 11 例（85%）患者出现 PFS 事件。奥希替尼组经 BICR 评估的中位 PFS 尚未达到，而安慰剂组为 3.7 个月（图 2A）；且奥希替尼组的 12 个月 PFS 率（80% vs 17%）、24 个月 PFS 率（71% vs 8%）均高于安慰剂组。研究者评估的 PFS 与 BICR 评估的 PFS 相似（图 2B）。此外，奥希替尼组经 BICR 评估的 ORR 高于安慰剂组（63% vs 15%），同样与全球患者人群相当[7]。

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图 2. LAURA 研究中国队列 PFS 结果

安全性方面，无论是全球人群还是中国队列中，奥希替尼均展现出良好的安全性，大部分不良事件（AE）为 1~2 级，包括临床上较为关注的放射性肺炎和间质性肺病；且大多数 AE 未导致停药[5,7]。而且，在中国队列中，未发生导致剂量减少或死亡的 AE[7]。

三代 EGFR-TKI 靶向巩固治疗的疗效和安全性也在中国多中心、III 期 POLESTAR 研究中得到了证实[8]。该研究纳入来自中国43 家中心的 147 例患者，按 2:1 的比例分配至阿美替尼组和安慰剂组。中期分析结果显示，阿美替尼组和安慰剂组经 BICR 评估的中位 PFS 分别为 30.4 个月和 3.8 个月，使用 Cox 比例风险回归模型分析的 HR 为 0.200（95%CI 0.114, 0.352）。而且，阿美替尼巩固治疗的耐受性良好，研究期间未发现新的安全性信号。阿美替尼组和安慰剂组的常见 AE 包括血肌酸磷酸激酶升高（46% vs 8%）、放射性肺炎（45% vs 30%）等。


03

结语



在 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 的现行标准治疗模式下，以 EGFR 突变为代表的驱动基因阳性人群仍存在未被满足的治疗需求。全球多中心、III 期 LAURA 研究的成功，填补了 EGFR 突变 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 的靶向治疗空白，开启了根治性放化疗后靶向巩固治疗的新时代。更为欣喜的是，LAURA 研究中国队列和 POLESTAR 研究结果均证实了中国患者接受靶向巩固治疗的优异疗效与良好安全性。这些研究结果为中国 EGFR 突变 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者接受根治性放化疗后靶向巩固治疗的模式提供了坚实的循证依据，对中国临床实践具有重要的参考价值和意义。期待奥希替尼巩固治疗的适应症在国内获批后，能够为广大中国 EGFR 突变 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者带来更长生存的希望。同时，未来期待「靶向巩固治疗模式」能够在其他驱动基因阳性 Ⅲ 期不可切除 NSCLC 患者中得到复制，进而惠及更广泛的患者人群。


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于韶荣 教授

江苏省肿瘤医院科副主任 医学博士

主任医师 博士后合作导师


·江苏省肿瘤专业质控中心肺癌质控专委会 秘书长

·江苏省抗癌协会化疗专业委员会常委
·中国初保基金会肺癌生物标志物公益基金基金管理委员会常委
·中国抗癌协会化疗专业委员会委员
·国家抗肿瘤药物临床应用青年委员
·中国老年医学学会中西医结合分会委员
·江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员
·江苏省医学会肿瘤学分会委员
·江苏省整合医学研究会肺癌专业委员会委员
·江苏省抗癌协会整合肿瘤专委会委员


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审批编号：CN-151397  过期日期：2025-3-2


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项目审核：李婷

题图来源：图虫创意


参考文献：

[1]崔久嵬, 段建春, 任胜祥, 等.三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）[J].中国肺癌杂志,2022,25(09):627-641.

[2]郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):221-231.

[3]吴一龙, 陆舜, 周清华, 等. Ⅲ期非小细胞肺癌的处理：共识与争鸣[J]. 循证医学, 2022;22(3):129-136.

[4]Kato T, Casarini I, Cobo M, et al. Targeted treatment for unresectable EGFR mutation-positive stage III non-small cell lung cancer: Emerging evidence and future perspectives. Lung Cancer. 2024 Jan;187:107414.

[5]Lu S, Kato T, Dong X, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC[J]. N Engl J Med. 2024 Aug 15;391(7):585-597.

[6]Aredo JV, Mambetsariev I, Hellyer JA, et al. Durvalumab for Stage III EGFR-Mutated NSCLC After Definitive Chemoradiotherapy. J Thorac Oncol. 2021 Jun;16(6):1030-1041.

[7]Dong X, Jian H, Huang M, et al. Osimertinib (osi) after definitive chemoradiotherapy (CRT) in unresectable stage III epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) NSCLC: LAURA China cohort analysis. 2024 ESMO. Abstract 1248P.

[8]Yu J, et al. Aumolertinib Maintenance after Chemoradiotherapy in stage Ⅲ Non-Small-Cell Lung Cancer: Interim Results of the phase Ⅲ study (POLESTAR). 2024 WCLC.PL04.13.

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