医脉通呼吸频道倾力打造“肺腑之言”栏目，精选并整理国际呼吸病学领域顶尖期刊中的中国专家研究成果及深刻见解，展现中国科研实力，并为临床医生和学者提供便捷的学术资讯，便于在忙碌工作中快速吸收最新科研动态，促进知识更新，提升临床实践水平。哮喘是一种常见的慢性呼吸系统疾病，影响全球超过2.6亿人口。它以复杂的病理机制和生物异质性著称，使得诊断、分型和治疗充满挑战。近期，北京大学第三医院常春教授团队在呼吸领域顶刊《欧洲呼吸杂志》上正式发表了一项研究，并提出了一项突破性发现：溶血磷脂酰甘油（LPG）18:0作为一种普遍性生物标志物，能够有效区分哮喘患者并评估其病情。这项研究不仅揭示了LPG 18:0在哮喘诊断中的潜力，还深入阐明了其作用机制，为未来的个性化治疗提供了新思路。哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的疾病，其主要病理机制涉及CD4+ T细胞驱动的炎症反应。经典的Th2细胞通过分泌IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子引发过敏性炎症，而Th17细胞则通过IL-17介导中性粒细胞的募集，加重哮喘症状。此外，调节性T细胞（Tregs）在维持免疫平衡方面发挥关键作用，但在哮喘患者中其数量和功能存在明显异常。尽管哮喘的主要免疫学特征已较为清晰，但其亚型和严重程度的复杂性为临床管理带来了巨大挑战。例如，过敏性哮喘和非过敏性哮喘在生物学机制上存在显著差异，而这些差异也影响了患者对治疗的反应。目前，哮喘的诊断多基于症状、肺功能检测和病史，而对于病情的精准评估和疗效预测仍缺乏可靠的生物标志物。在常春教授团队的研究中，研究人员通过代谢组学技术分析了270名哮喘患者和98名健康对照的血清磷脂代谢谱，发现哮喘患者血清中LPG 18:0水平显著升高。进一步的研究表明，这种升高与哮喘的严重程度和控制水平呈正相关。在不同的哮喘亚型中，无论是过敏性还是非过敏性哮喘，早发性还是晚发性哮喘，LPG 18:0水平均较健康对照显著升高。这种一致性使LPG 18:0成为一种极具潜力的普遍性标志物。更重要的是，LPG 18:0水平还能反映哮喘的治疗反应和控制状态。研究显示，接受最高治疗级别（GINA 5级）的患者血清LPG 18:0水平显著高于较低治疗级别患者（图2）。这一发现表明，LPG 18:0不仅可以用于哮喘的诊断，还可以帮助评估病情的严重程度和治疗需求。调节性T细胞（Tregs）是维持免疫系统平衡的重要细胞亚群，其通过分泌TGF-β和IL-10等细胞因子抑制过度的免疫反应。然而，研究表明，在哮喘患者中，Tregs的分化和功能受到显著抑制。常春教授团队的研究进一步发现，LPG 18:0通过影响NAD+/SIRT1/FOXP3通路，显著抑制了Tregs的分化和功能，同时不直接影响其他Th细胞的分化。图3 高浓度LPG 18:0对Tregs分化及功能的抑制作用具体而言，LPG 18:0降低了Tregs的主转录因子FOXP3的蛋白水平，同时减少了TGF-β和IL-10的分泌能力。此外，在动物实验中，通过向哮喘模型小鼠注射LPG 18:0，研究人员观察到肺部Tregs数量明显减少，进一步验证了LPG18:0对Tregs功能的抑制作用。Tregs的功能依赖于线粒体氧化磷酸化和脂肪酸氧化，而LPG 18:0的作用机制正是通过干扰线粒体功能来实现的。研究显示，LPG 18:0增加了Tregs中的线粒体氧化应激水平，降低了线粒体膜电位，并显著减少了细胞的ATP生成。这些变化直接影响了Tregs的代谢需求和功能表现。进一步研究发现，LPG 18:0通过增加细胞内NAD+/NADH比率，激活SIRT1（去乙酰化酶），从而抑制FOXP3蛋白的乙酰化水平。这种去乙酰化不仅降低了FOXP3蛋白的稳定性，还削弱了其转录活性，最终导致Tregs的功能受损。通过使用SIRT1抑制剂，研究人员成功逆转了LPG 18:0对Tregs的抑制作用，为干预这一通路提供了可能的治疗策略。常春教授团队的研究成果为哮喘的诊断和治疗带来了新的希望。首先，LPG 18:0作为一种非侵入性血清标志物，其检测简单便捷，能够为哮喘的诊断和严重程度评估提供重要依据。其次，针对LPG 18:0作用机制的深入探索，也为开发新型治疗方案提供了理论支持。例如，通过干预LPG 18:0的代谢或阻断其信号通路，有望改善哮喘患者的免疫微环境，恢复Tregs的功能。此外，该研究还揭示了代谢组学技术在疾病机制研究中的巨大潜力。通过结合多组学技术和精准医学策略，未来的哮喘管理有望实现从经验驱动向数据驱动的转变，为患者提供更加个性化的治疗方案。溶血磷脂酰甘油（LPG）18:0作为哮喘的普遍性标志物，其发现为哮喘的诊断、分型和治疗提供了全新的视角。这一研究不仅彰显了中国学者在呼吸疾病领域的卓越贡献，也为全球哮喘患者带来了福音。未来，随着更多相关研究的开展，LPG 18:0及其相关通路有望进一步转化为临床实践，改善哮喘患者的生活质量
参考文献：Aili A, Wang Y, Shang Y, Zhang L, Liu H, Li Z, Xue L, Chen Y, Sun Y, Zhang X, Jin R, Chang C. LPG 18:0 is a general biomarker of asthma and inhibits the differentiation and function of regulatory T-cells. Eur Respir J. 2024 Dec 5;64(6):2301752.