《金证研》南方资本中心 相宁/作者 西洲 映蔚/风控
近年来，抗体药物偶联药物（以下简称“ADC”）成为近几年制药行业最火的领域之一。2023年12月，四川百利天恒药业股份有限公司（以下简称“百利天恒”）与Bristol-Myers Squibb Company（以下简称“BMY”）就一款ADC药物BL-B01D1达成合作，潜在总交易额最高可达84亿美元，打破了国内创新药出海授权的新纪录。截至2025年1月3日，BL-B01D1已有5项适应症被药审中心纳入突破性治疗品种名单。
关于双方的合作，百利天恒独家负责BL-B01D1国内的开发、商业化以及生产，BMY获得BL-B01D1在全球其他市场的独家许可。而在与BMY达成合作之前，百利的原核心技术人员或跳槽至BMY。合作当期即2024年一季度，百利天恒收到BMY支付的首付款，扭亏为盈，同年5月商讨港股上市事宜。
值得注意的是，在签订合作协议后，百利天恒负责新药研发的在美全资子公司的首席执行官及首席医疗官，来自BMY。此外，百利天恒与BMY成立了联合指导委员会，如双方之间存在争议，关于联合指导委员会职权范围内的所有其他问题，BMY将拥有最终决策权。
一、科创板上市三个月内调整拟使用募集资金并新增子项目，创新药SI-B001研发进度或被竞品“反超”
在“瞬息万变”的资本市场中，取得商业先机十分重要。
2023年1月，百利天恒以创新药SI-B001为主推药物登陆科创板，并称SI-B001临床进展最快。此番申报港交所，百利天恒在研产品管线将另一种创新药单独列示，称以双抗ADC药物BL-B01D1为代表，有潜力成为泛肿瘤治疗的基石药物。截至2024年12月，SI-B001尚处于III期临床试验，研发进度或落后于曾处于同一临床阶段的竞品。
1.1 申报科创板时双特异性抗体SI-B001临床进展最快，申报港交所称以双抗ADC药物BL-B01D1为代表
据东方财富Choice数据，2023年1月6日，百利天恒登陆科创板。
据百利天恒签署日为2022年11月1日的招股说明书（以下简称“签署于2022年11月1日的科创板招股书”），申报科创板期间，百利天恒的主营业务为药品研发、生产与营销，拥有化药制剂与中成药制剂业务板块和创新生物药业务板块。
申报科创板期间，SI-B001系百利天恒重点推进的在研产品之一。
据签署于2022年11月1日的科创板招股书，截至2022年8月28日，百利天恒披露的创新生物药研发管线的整体进展情况显示，其创新生物药研发管线分为“SI-B001”及“其他进入临床研究的创新生物药品种”，并单独披露SI-B001相关信息。
截至签署日2022年11月1日，百利天恒临床进展最快的SI-B001处于II期临床试验阶段，其他创新生物药双抗药物SI-B003、GNC系列多抗、及ADC药物等处于I期临床试验阶段，上述阶段属于创新药研发环节的早期或早中期。
可见，申报科创板期间，百利天恒临床进展最快的创新药系SI-B001。
到了申报港交所上市期间，百利天恒在研产品管线将另一种创新药单独列示。
据百利天恒最后实际可行日期为2024年7月3日的招股说明书（以下简称“2024年7月3日港股招股书”），截至2024年7月3日，百利天恒将其在研产品管线分为“BL-B01D1”及“其他管线资产”两类。
截至最后实际可行日期，百利天恒的创新药物管线中共有11个临床阶段药物及两个IND阶段药物，以BL-B01D1（一种目前处于III期临床试验的EGFR×HER3双抗ADC）为代表，百利天恒认为其有潜力成为泛肿瘤治疗的基石药物。百利天恒管线还包括其他两种处于III期临床试验的药物：BL-M07D1及SI-B001。
值得一提的是，基于SI-B001研制出的双抗ADC药物BL-B01D1的成药性也已基本得到验证，基本不存在成药性方面的风险。
显然，2022年申报科创板期间，彼时百利天恒的临床进展最快的创新药系双特异性抗体SI-B001。而此番冲击港交所，百利天恒在研产品管线将另一种创新药单独列示，称以双抗ADC药物BL-B01D1为代表，有潜力成为泛肿瘤治疗的基石药物。
此外，百利天恒科创板上市不久后进行了募投项目的变更。
1.2 科创板上市三个月内调整拟使用募集资金和募投项目，募集资金集中在SI-B001的III期临床和新增的ADC药物项目
据签署于2022年11月1日的科创板招股书，申报科创板期间，百利天恒拟募资14.22亿元，其中拟投入11.09亿元用于“抗体药物临床研究项目”。
需要注意的是，“抗体药物临床研究项目”的研发方向，包括“SI-B001双特异性抗体注射液”、“SI-B003双特异性抗体注射液”、“GNC-038四特异性抗体注射液”、“GNC-039四特异性抗体注射液”、“SI-F019重组人双价ACE2-Fc（n2）融合蛋白注射液”。
此外，该项目的研发项目则包含了“SI-B001+SI-B003”、“GNC-038”、“GNC-039”、“SI-F019”四个子研发项目，“SI-B001+SI-B003”项目的投资金额为5.36亿元。
然而，百利天恒于2023年1月6日在科创板上市，上市3个月内，分别于1月披露因募集资金净额低于预计募集金额而调整募投项目拟投入资金，于3月披露变更部分募投项目子项目。
具体来看，据百利天恒出具日为2023年1月13日的《百利天恒关于调整募集资金投资项目拟投入募集资金金额的公告》（以下简称“募资额调整公告”），扣除发行费用后，百利天恒此番上市共募得8.84亿元，因募得资金低于拟募集金额，其中将“抗体药物临床研究项目”的拟投入金额调整为5.83亿元。
两个月后，百利天恒对“抗体药物临床研究项目”中的部分临床试验子项目进行变更。
据百利天恒出具日为2023年3月23日的《百利天恒关于公司部分募投项目子项目变更的公告》，在“抗体药物临床研究项目”的募集资金总额不变的基础上，百利天恒对该项目的子项目进行变更。
其中，双特异性抗体药物（以下简称为“双抗药物”）方面，研发子项目涉及药物由“SI-B001（EGFR×HER3）双特异性抗体注射液”和“SI-B003（PD-1×CTLA4）双特异性抗体注射液”，变更为“SI-B001（EGFR×HER3）双特异性抗体注射液”和“SI-B001（EGFR×HER3）双特异性抗体注射液+SI-B003（PD-1×CTLA4）双特异性抗体注射液”，双抗药物的拟投入募集资金由2.87亿元调整为2.07亿元。
四特异性抗体药物（以下简称“四抗药物”）方面。除“GNC-038四特异性抗体注射液”及“GNC-039四特异性抗体注射液”外，新增了“GNC-035四特异性抗体注射液”作为研发项目。上述变更后，四抗药物的拟投入募集资金由2.74亿元调整至0.34亿元。
此外，“抗体药物临床研究项目”减少子项目“新冠治疗领域创新抗体类药物研发项目”中SI-F019融合蛋白药物的临床研究资金投入，调减拟投入募集资金 2,224.8万元，不再投入募集资金，将调减的资金用于其他创新生物药的临床究
除此之外，百利天恒新增了“ADC药物”项目作为“抗体药物临床研究项目”的新子项目。其药物包括“BL-B01D1（EGFR×HER3-ADC）”、“BL-B01D1（EGFR×HER3-ADC）±SI-B003（PD-1×CTLA4）双特异性抗体注射液±化疗”、“BL-M07D1（HER2-ADC）”、“BL-M02D1（TROP2-ADC）”，百利天恒拟对ADC药物项目投入募集资金3.42亿元。
对此，百利天恒解释称系考虑到募集资金使用效率，拟在优先满足SI-B001的III期临床研究且稳步推进GNC四抗药物研发的基础上，将短期闲置资金投入到目前临床进展较快、有望在较短时间内取得突破性进展的ADC项目中。
不难看出，此次募投项目变更，百利天恒主要将募集资金集中于SI-B001的III期临床研究、ADC相关临床研究等项目中。
值得一提的是，百利天恒创新药SI-B001的研发进度或被竞品“反超”。
1.3 SI-B001研发处于III期临床试验，曾处同阶段的竞品药物已获FDA注册
据百利天恒官网于2021年12月31日发布的内容，2021年12月，SI-B001进入了II期临床研究。
据百利天恒出具日为2022年1月23日的《关于百利天恒首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的审核问询函回复》（以下简称“出具日为2022年1月23日的首轮问询回复”），截至2021年12月31日，百利天恒共开展了6项II期临床试验，均预计于2022年内完成。其中SI-B001已在多个适应症上进入II期临床研究阶段。
据百利天恒2024年半年报，截至2024年6月末，SI-B001的累计投入金额为3.1亿元。
然而，据百利天恒出具日为2022年6月8日的《关于百利天恒首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的审核问询函回复》（以下简称“出具日为2022年6月8日的首轮问询回复”），截至2022年4月30日，百利天恒表示，基于其彼时临床方案、实施进展以及2022年5月起客观条件做出合理预计，除“SI-B001单药在结直肠癌等上皮肿瘤的末线治疗II期临床试验”的研究进度为“预计2022-2023年完成入组”外，上述6项II期临床试验的其余5项均研究进度均改为了“预计2022年内完成入组”。
同时，据百利天恒2022年报，截至2022年末，百利天恒SI-B001项目的研发进度仍为II期临床试验。
换言之，截至2022年末，百利天恒的SI-B001项目的研发进度仍为II期临床试验。
不仅如此。据百利天恒官网于2023年3月8日发布的内容，全球首个EGFRxHER3双抗SI-B001的III期临床研究方案专家讨论会于3月4日成功召开，标志着百利天恒创新药研发管线正式迈入III期的新起点。
即是说，SI-B001自2021年12月即已进入II期临床，直到2023年3月或才进入到临床III期阶段。
在此背景下，百利天恒SI-B001药物的研发进度或被竞品“反超”。
据百利天恒出具日为2022年6月8日的首轮问询回复，SI-B001的靶点为EGFR×HER3，进入临床时间为2019年11月8日。截至出具日2022年6月8日，SI-B001处于II期临床阶段。
对比同类竞品，Merus NV公司的MCLA-128药物的靶点为HER2×HER3双抗，进入临床时间为2016年8月16日。截至2022年6月8日的研发进度为II期临床，已取得的研发数据涉及适应症包括HER2阳性乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等。
也即是说，截至2022年6月，Merus NV公司的的MCLA-128药物，与百利天恒SI-B001药物的研发进度均为II期临床。
据百利天恒官网，截至查询日2025年1月2日，SI-B001仍处于III期临床，适应症为非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食道鳞癌。
而据Merus NV官网于2024年5月6日发布的内容，发布当日，FDA已接受优先审查双特异性抗体MCLA-128的生物制品许可申请(BLA)，用于治疗神经调节蛋白1融合(NRG1+)非小细胞肺癌(NSCLC)和NRG1+胰腺癌(PDAC)患者。
对此，Merus NV表示，MCLA-128有可能成为NRG1+肺癌和胰腺癌患者的首个也是唯一的靶向疗法，并且可能比目前可用的疗法有显著改善。
且Merus NV官网于2024年12月4日发布的内容，MCLA-128获得FDA注册批准。
即是说，Merus NV公司的MCLA-128药物，系百利天恒的SI-B001药物系竞品。而MCLA-128药物或已于2024年5月6日进入到了上市许可申请阶段，并于2024年12月获得FDA注册。
总而言之，2022年申报科创板期间，彼时百利天恒的临床进展最快的创新药系双特异性抗体SI-B001。2023年1月6日，百利天恒登陆科创板，上市三个月内调整募集资金投入金额和募投项目，并将募集资金集中于SI-B001的III期临床研究和新增的ADC药物项目。到了2024年冲击港交所，百利天恒在研产品管线将另一种创新药单独列示，称以双抗ADC药物BL-B01D1为代表，有潜力成为泛肿瘤治疗的基石药物。然而截至2024年12月，SI-B001的研发进度处于III期临床试验，研发进度或被竞品即Merus NV公司的MCLA-128药物反超。
二、达成独家许可与合作协议当期即扭亏为盈，合作前百利天恒原核心技术人员或跳槽至合作方
需要说明的是，百利天恒调整募投项目预算后，新增了包括BL-B01D1研发项目在内的ADC药物项目。在2023年一年时间内，BL-B01D1的研发进度从彼时的Ia/Ib期试验“突破”至2023年末的III期临床试验阶段。
到了2023年12月，百利天恒就抗肿瘤药物BL-B01D1与BMY达成独家许可与合作协议，潜在总交易额最高可达84亿美元。而这背后，早在2022年7月，百利天恒的原核心技术人员或跳槽至BMY。
2.1 2023年末与BMY就BL-B01D1在美国的开发和商业化达成合作，总交易额最高可达84亿美元
据百利天恒2023年12月12日开盘前发布的《百利天恒关于全资子公司SystImmune与百时美施贵宝就BL-B01D1的开发和商业化权益达成全球战略合作协议的公告》（以下简称“BMY合作公告”），2023年12月11日，百利天恒子公司SystImmune,Inc.（以下简称“SystImmune”）与BMY就BL-B01D1项目达成独家许可与合作协议，双方将合作推动BL-B01D1在美国的开发和商业化。
合作协议生效后，BMY将向SystImmune支付8亿美元的首付款，和最高达5亿美元的近期或有付款；达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune将获得最高可达71亿美元的额外付款；潜在总交易额最高可达84亿美元。
而在百利天恒签署合作协议的同时，其财务状况值得关注。
2.2 2021-2023年持续亏损，2024年一季度起扭亏为盈连续三个季度盈利超40亿元
据百利天恒2022-2023年报及2024年三季度报，2021-2023年及2024年1-9月，百利天恒的营业收入分别为7.97亿元、7.03亿元、5.62亿元、56.63亿元；同期，百利天恒的归母净利润分别为-1亿元、-2.82亿元、-7.8亿元、40.65亿元。
其中，2024年1-9月，百利天恒的营业收入同比增长1,399.22%，主要系第一季度收到BMS首付款所致。
需要指出的是，2024年一季度起，百利天恒扭亏为盈。2024年一季度至三季度，百利天恒的归母净利润分别为50.05亿元、46.66亿元、40.65亿元。
不难看出，2021-2023年间，百利天恒持续亏损。2023年末，百利天恒与BMY就BL-B01D1在美国的开发和商业化达成合作，总交易额最高可达84亿美元。2024年一季度，百利天恒收到首付款8亿美元，当期起即扭亏为盈。截至2024年三季度，百利天恒的营收增速超1,000%。
合作背后，百利天恒原来一名核心技术人员离职后的去向，或值得关注。
2.3 2022年7月原核心技术人员Daniella Cohen离职，当月或“跳槽”BMY出任首席科学家
据百利天恒出具日为2022年7月19日的《关于百利天恒首次公开发行股票并在科创板上市的审核中心意见落实函回复》（以下简称“审核中心意见回复”），2022年7月初，百利天恒原核心技术人员Daniella Cohen因个人及家庭原因离职，百利天恒已对其离职后竞业禁止、信息保密相关内容进行约定。
离职前，Daniella Cohen任职于百利天恒子公司SystImmune工艺开发部门，主要负责创新生物药质谱检测分析以及相关蛋白表征分析工作，作为科学家参与和指导员工建立质谱小组。其所建立的质谱小组，负责了SI-B001、SI-B003、GNC-038、GNC-039、GNC-035和SI-F019共6个项目的药物质量控制分析和质量评价工作。
需要说明的是，BL-B01D1系基于SI-B001发展的双抗ADC药物，SI-B001为BL-B01D1的大分子抗体部分。
也就是说，在百利天恒子公司任职6年期间，Daniella Cohen的工作内容涉及到了SI-B001等多款药物。而到了2022年中旬，Daniella Cohen离职百利天恒。
而《金证研》南方资本中心查阅发现，百利天恒或未披露Daniella Cohen离职后的去向。
而据公开信息，截至查询日2024年11月13日，用户“Daniella Cohen”所在地区为西雅图地区，所任职公司为BMY。
具体来看，该名用户在2016年9月至查询日2024年11月13日，出任SystImmune首席科学家职务；自2022年7月至查询日2024年11月13日，出任BMY高级首席科学家职务。
与此同时，百利天恒的子公司SystImmune亦位于西雅图。
由此可见，“Daniella Cohen”与百利天恒离职的核心技术人员，或为同一人。
据百利天恒出具日为2023年3月30日的《百利天恒关于对上海证券交易所<关于对百利天恒变更部分募投项目子项目事项的问询函>的回复公告》，截至出具日2023年3月30日，BL-B01D1正在多种实体瘤中开展Ia/Ib期临床研究。
据百利天恒2023年报，截至2023年12月31日，BL-B01D1已处于III期临床试验。
总的来看，百利天恒原核心技术人员Daniella Cohen从百利天恒离职后，或“跳槽”至BMY。而2023年3月，即百利天恒上市后仅2个月，百利天恒即调整募投项目内容，拟投入募集资金的项目新增ADC药物项目即包括BL-B01D1。此后在2023年一年内，BL-B01D1的研发进度从彼时的Ia/Ib期试验“突破”至2023年末的III期临床试验阶段。到了2023年12月，百利天恒就抗肿瘤药物BL-B01D1与BMY达成独家许可与合作协议，潜在总交易额最高可达84亿美元.
值得关注的是，百利天恒的股价亦在合作公告发布当日即大幅上涨。
2.4 2022年12月12日开盘前发布合作公告当日股价上涨逾20%，次年5月商讨港股上市
据东方财富Choice数据，在后复权的情况下，2023年12月11日，百利天恒的股价开盘价为105.99元，收盘价为109.26元。
而2023年12月12日开盘前，百利天恒发布与BMY合作的公告，开盘后，当天股价开盘价为131.11元，收盘价为131.11元，涨幅为20%。
值得关注的是，据百利天恒出具日为2024年5月14日的《百利天恒关于相关事项的说明》，截至出具日，百利天恒正与相关中介机构就发行H股股票并在香港联交所主板上市的相关工作进行商讨。
也就是说，百利天恒在2023年12月12日开盘前发布了与BMY的合作消息，双方就BL-B01D1在美国的开发和商业化达成合作，总交易额最高可达84亿美元。公告发布当日，百利天恒的股价上涨超20%。次年5月，百利天恒即开启了港股上市的商讨工作。
值得注意的是，2021-2023年间，百利天恒持续亏损，2024年一季度，百利天恒收到首付款8亿美元，当期起即扭亏为盈。合作背后，2022年7月原核心技术人员Daniella Cohen离职，当月或“跳槽”BMY出任首席科学家。
三、美国子公司首席执行官来自合作方，合作方拥有联合指导委员会其他问题的最终决策权
对于创新药企业而言，其研发过程往往需要境外技术及人才资源的支撑。
就在百利天恒与BMY达成BL-B01D1的独家授权合作后，百利天恒负责新药研发的在美全资子公司的首席执行官及首席医疗官，由来自BMY的人员出任。此外，百利天恒与BMY成立了联合指导委员会，如双方之间存在争议，关于联合指导委员会职权范围内的所有其他问题，BMY将拥有最终决策权。
3.1 在美全资子公司SystImmune参与多个药物研发，拥有关键技术平台
据百利天恒官网，截至查询日2024年11月13日，SystImmune是一家拥有自主研发关键技术平台的生物技术公司，专注于开发和生产针对肿瘤、自身免疫性疾病和传染性疾病等疾病的生物治疗药物。技术平台包括单克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、ADC和融合蛋白等四个技术链。
据出具日为2022年6月8日的首轮问询回复，在创新药领域，百利天恒组建了中美两地的研发中心，并承担不同的研发职责。其中，SystImmune主要负责新型抗体药物研发的早期发现等上游环节。
具体而言，SystImmune参与了百利天恒双特异性抗体药物SI-B001、SI-B003，融合蛋白药物SI-F019，四特异性抗体分子药物GNC-038、GNC-039、GNC-035，以及双抗ADC药物BL-B01D1。
需要说明的是，上述药物对应的核心技术包括SEBA分子结构平台、GNC分子结构平台、ADC药物研发平台。
换言之，SystImmune不仅拥有百利天恒的关键技术平台，还参与了BL-B01D1等重要药物的研发。
而“问题”正由此展开。
3.2 截至2024年6月末百利天恒对BL-B01D1投入5.62亿元，同年3月BMY支付了8亿美元首付款
据2024年7月3日港股招股书，百利天恒与BMY于2023年12月11日签订了合作协议（以下简称“BMY协议”）。该协议经修订及重述，于2024年2月8日生效。
据百利天恒2024年半年报，截至2024年3月7日，百利天恒已收到BMY支付的 8 亿美元首付款。截至2024年6月末，BL-B01D1的累积研发投入金额为5.62亿元，研发进展处于III期临床试验。
对比可知，BMY向百利天恒所支付的首付款，高于百利天恒对BL-B01D1的研发投入金额。
3.3 2024年1-4月，BMY支付的首付款为百利天恒贡献97%的收入
据2024年7月3日港股招股书，2024年1-4月，百利天恒的营业收入为54.97亿元，同期，百利天恒对BMY提供BL-B01D1的许可形成的收入为53.32亿元，占当期百利天恒营业收入的97%。
值得一提的是，BMY支付首付款后，SystImmune即发生了人员变动。
3.4 收到首付款次月，SystImmune的首席执行官及首席医疗官均由BMY的“人马”出任
据百利天恒全资子公司SystImmune官网于2024年4月22日发布的内容，SystImmune于同日宣布任命Jie D'Elia博士为其新任首席执行官。
据介绍，在加入SystImmune前，D'Elia博士曾在BMY工作了十多年，且最近在BMY担任BMY肿瘤学、血液学和细胞治疗业务开发高级副总裁。
此外，据SystImmune官网于2024年5月23日发布的内容，SystImmune于同日宣布任命Jonathan Cheng博士为新任首席医疗官。在加入SystImmune前，Jonathan Cheng供职于BMY，担任高级副总裁兼治疗领域肿瘤学负责人，负责监督肿瘤学产品组合的后期研发。
不难看出，在与BMY达成合作协议后，百利天恒子公司SystImmune的首席执行官和首席医疗官，或均由“出身”于BMY的人员担任。
3.5 成立指导委员会协调在美开发及商业化事项，对于职权范围内的所有其他问题BMY拥有最终决策权
据BMY协议，百利天恒与BMY成立了联合指导委员会，其作为一个平台监督及协调双方有关在美国开发、制造及商业化许可产品的活动，并协调及解决与双方在各自地域开发、制造及商业化许可产品的活动有关的且可能对在美国开发、制造及商业化许可产品产生不利影响的特定问题。
除联合指导委员会外，百利天恒与BMY还成立了联合发展委员会、联合财务委员会、联合商业化委员会。上述每个委员会均在联合指导委员会的监督及决策权下运作，并由百利天恒与BMY派遣的同等数量代表组成。如双方之间存在争议，其中关于联合指导委员会职权范围内的所有其他问题，BMY将拥有最终决策权，惟受若干例外条款所限。
综合而言，百利天恒与BMY共同成立的并负责协调在美开发、制造及商业化活动的联合指导委员会，关于联合执导委员会职权范围内的所有其他问题，BMY将拥有最终决策权。并且，联合发展委员会、联合财务委员会、联合商业化委员会，均在联合发展委员会的监督及决策权下运作。
此外，合作开发协议达成后，子公司SystImmune的首席执行官及首席医疗官由由来自BMY的人员出任。百利天恒2024年1-4月的收入主要由前述BMY首付款“贡献”。