西安市红会医院血液肿瘤放疗科 王凯
红会医院血液肿瘤放疗科迎来了一位特别的病人，62岁的王大爷。他是一位结肠癌术后复发并转移到肺部的患者。经过询问病史，发现王大爷的父亲、弟弟和妹妹都曾患有结肠癌，其中父亲和弟弟因结肠癌去世。这引发了一个疑问：为什么王大爷一家有这么多人都遭受结肠癌的折磨？
首先，王大爷患有的结肠癌是一种特殊类型——林奇综合征（Lynch syndrome）。这是一种由错配修复（MMR）基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，导致对结直肠癌及某些其他癌症（如子宫内膜癌、胃癌）的遗传易感性。这些MMR基因突变以常染色体显性方式遗传。
林奇综合征的常见症状和表现有哪些？
林奇综合征患者中，结直肠癌患者通常发病年龄较早，常见于40-50岁。从结肠腺瘤发展为结肠癌通常需要五年以上，但部分患者发展迅速，可能在2年内发展为结肠癌。这类患者容易合并结肠外肿瘤，病变常发生在右半结肠，病情发展较快。大多数病人在出现结肠直肠癌的症状（如消化道出血、腹痛或排便习惯改变）前没有其他症状。
林奇综合征患者中，子宫内膜癌的典型表现为阴道出血、阴道排液、下腹疼痛等。患者平均年龄为46-54岁，大部分与林奇综合征有关的子宫内膜癌可在早期诊断，因此预后相对较好。
林奇综合征有哪些并发症？
林奇综合征可导致结直肠及其他部位（包括子宫内膜、卵巢、胃、小肠、肝胆、上尿道、脑和皮肤等）患肿瘤的风险高于正常人群。林奇综合征患者占结直肠癌患者的约3%，占子宫内膜癌患者的约2%。这类患者容易合并大肠癌、胃癌、胰腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、肾癌等，其中大肠癌的发病率高达80%。
如何诊断林奇综合征？
如果家族中有亲属确诊过林奇综合征或直系亲属中有罹患结直肠癌、生殖系统肿瘤的，建议进行筛查。按照标准，林奇综合征在符合以下各项标准的情况下应被高度怀疑存在：3位或以上亲属中有1名或3名以上亲属是林奇综合征相关癌症（结直肠癌、子宫内膜癌或小肠癌、肾盂或输尿管移行细胞癌），其中1名亲属为另外2名亲属的一级亲属，并且已排除家族性腺瘤；林奇综合征相关癌症至少累及两代人；以及50岁前诊断出一种或多种癌症。
此外，通过基因检测发现与林奇综合征相关的错配修复基因变异也是诊断方法之一。
林奇综合征的治疗方法
目前林奇综合征的治疗依据肿瘤的分期与组织学类型，采用相应的手术和（或）放化疗、免疫治疗等。林奇综合征的治疗目前有如下几种特殊的治疗方法。
1. 预防性手术切除：预防性子宫切除术和双附件切除术。这种手术可以显著降低患者发生子宫内膜癌和卵巢癌的风险。
2. 阿司匹林、口服避孕药：在当前的研究中，大剂量的阿司匹林（600 mg/d）似乎对林奇综合征有好处，但确切的剂量尚不确定。此外，使用阿司匹林的长期预防，需要医生根据临床情况来权衡利弊。口服避孕药可使子宫内膜癌和卵巢癌的发生概率降低50%，但仍建议在口服避孕药的同时定期对子宫内膜癌或卵巢癌进行化学预防。
3. 免疫检查点抑制剂：免疫系统对识别和杀伤肿瘤细胞起到重要作用，肿瘤细胞抑制型免疫检查点受体会抑制自身免疫，引起免疫耐受和免疫逃逸。程序性死亡受体1（PD-1）是T淋巴细胞上的一种抑制性受体，在肿瘤细胞中与其主要配体程序性死亡配体1（PD-L1）相互作用，使T淋巴细胞的活化、增殖受到影响，同时抑制对肿瘤细胞的杀伤作用。因此阻断PD-1信号可有效促进抗肿瘤免疫应答，从而增强杀伤肿瘤的免疫应答。
林奇综合征的遗传风险
林奇综合征的患者如果父母其中一方患有该病，子女有50%的可能也患有该病。对于这类型患者，早期进行基因检测并加强早癌筛查，早发现、早治疗可以极大地改善患者的预后。王大爷一家就是典型的林奇综合征家族，在我们的建议下，王大爷的女儿也做了基因检测，并建议其定期进行早癌筛查，争取可以早期干预，避免发展为晚期恶性肿瘤。
林奇综合征的预防和管理
对于林奇综合征患者及其家族成员，预防和管理是非常重要的。首先，家族成员应该进行基因检测，以确定是否携带相关基因突变。对于那些已经确定携带突变基因的家庭成员，定期的筛查和监测是必要的。这包括定期的结肠镜检查、子宫内膜活检，以及其他相关癌症的筛查。
此外，生活方式的改变也可以降低癌症的风险。这包括保持健康的体重、规律的体育活动、健康的饮食习惯（如增加蔬菜和水果的摄入，减少红肉和加工肉类的摄入）以及避免吸烟和过量饮酒。
社会和心理支持
林奇综合征患者及其家庭可能会面临许多心理和社会挑战。他们可能需要心理支持来处理与疾病相关的情绪问题，如焦虑、抑郁和恐惧。此外，患者可能需要社会支持来帮助他们应对日常生活中的挑战，如工作、家庭和其他责任。
林奇综合征是一种严重的遗传性疾病，但通过早期的基因检测、定期的筛查和监测、适当的治疗以及生活方式的改变，可以显著改善患者的生活质量和预后。王大爷的故事是一个鼓舞人心的例子，展示了积极的治疗态度和先进的医疗技术如何帮助患者战胜疾病。通过提高对林奇综合征的认识和理解，我们可以为更多的患者和家庭带来希望。
校对 李海慧