卒中是危害我国国民健康和生活质量的重要疾病之一，我国目前约有高血压患者2.7亿，糖尿病患者1.1亿，血脂异常患者1.6亿，同时大众对这些主要危险因素的知晓率、控制率低，卒中发病人数仍有逐年上升趋势，防控形势严峻。其中，颈动脉狭窄是卒中发生发展的重要危险因素之一，日益受到重视。
医脉通：对于颈动脉（ICA）狭窄，目前有哪些常用的治疗方式，这些治疗方法在临床实践中存在哪些挑战，还有哪些未满足的治疗需求？
根据《颈动脉狭窄诊治指南》，ICAS的有创治疗包括了颈动脉支架成形术（CAS）、颈动脉内膜切除术（CEA），非手术治疗有降压治疗、糖尿病药物治疗、降脂治疗、抗板和抗凝药物的治疗等1。
CEA被视作预防卒中的有效方法，同时也是治疗颈动脉狭窄最经典的手术方式，手术的绝对指征包括：有症状性颈动脉狭窄且无创检查显示颈动脉狭窄程度≥70%，或血管造影发现狭窄超过50%1。
CAS的手术指征包括1：
1）有症状性颈动脉狭窄患者，无创影像学检查颈动脉狭窄≥70%，或血管造影发现狭窄超过50%；
2）如果是无症状的颈动脉狭窄患者，无创影像学检查需证实≥70%，或者血管造影发现狭窄程度＞60%；
3）颈部解剖不利于CEA外科手术的患者，应选择CAS；
4）CEA的高危患者，包括心排量的减低，未经治疗或者控制不良的心律失常等。
目前，手术并发症的预防仍然是临床亟待解决的问题，CAS的主要并发症包括脑梗死，以及高灌注，有些患者甚至会出现高灌注带来的脑出血等。这些并发症会造成神经功能的障碍甚至危及生命。
医脉通：CAS是治疗颈动脉狭窄的有效方法，为了进一步改善患者术后长期的神经功能，组织激肽释放酶（TK）补充治疗被提出作为一种可能的联合手段。能否请您介绍一下您团队的研究设计和结果？
既往TK补充治疗已被证实可有效增强侧支循环和脑灌注，这可能会有利于改善包括认知功能在内的长期神经功能的恢复。
我们的研究旨在评价TK补充治疗联合CAS治疗颈内动脉狭窄的疗效和安全性3。这项研究是一项单中心、前瞻性、开放标签研究，招募了计划行CAS的ICA狭窄的患者，根据是否接受TK补充治疗分为TK组和对照组，其中TK组接受基础治疗和至少连续5天的尤瑞克林静脉治疗，对照组仅接受基础治疗，在基线、7天和90天时对两组患者进行随访3。研究纳入对照组和TK组各约50例患者，基线特征基本一致。结果显示，与对照组相比，TK补充治疗可进一步改善患者的认知功能，显著提高了简易精神状态检查量表（MMSE）评分。此外，TK组安全性良好，未增加术后不良事件3。
医脉通：请您谈谈，在当前研究及临床实践中，TK补充治疗的最佳使用时机与持续时间是如何确定的？是否越早进行越有助于患者获益？
在该研究中，患者于CAS术前接受了至少5天的TK补充治疗，疗效和安全性良好。
对于急性缺血性卒中患者，首剂TK补充治疗的最佳时期为早期缺血期。华中科技大学同济医学院附属同济医院的张琴教授和其团队最新发布的研究揭示，TK是激肽释放酶（KKS）系统上游的关键酶，缺血期进行TK补充治疗，可以调节多重下游的信号通路，发挥神经保护功能。具体而言，在缺血期，TK可引起缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的核转位，进而抑制再灌注期的KKS的激活，抑制炎症反应，从而发挥血脑屏障的保护作用，阻止脑水肿的发生，缓解整个神经血管单元的损伤4。
此外，研究发现，在脑缺血-再灌注的过程中，B1受体和B2受体的水平变化趋势不匹配，B2受体作为KKS保护机制的受体，在脑卒中缺血期显著上调，但是在再灌注后的12小时内并未出现明显上调，而此后又呈现显著的上调趋势。B1受体的高表达与炎症、血脑屏障的通透性和血管重构相关，其在脑卒中缺血期并未发生变化，但在再灌注2小时后开始升高，12小时达到高峰，随后逐渐回落至正常水平。这表明在脑卒中的缺血期快速进行TK补充，以及在再灌注后的12小时后进行TK补充治疗，可以激发最佳的保护效应，并且避免炎症反应4。
医脉通：研究显示，30%~88.1%的患者会发生卒中后认知障碍（PSCI）6，严重影响患者生活质量。请您谈谈临床上有哪些措施可以帮助患者恢复认知功能？
大部分的早期颈动脉狭窄患者没有临床症状，但约有25%-30%的颈动脉狭窄与缺血性卒中有密切的关系1。卒中后认知障碍的发生、发展对于患者的生活能力和生活质量会有严重的影响，延长了患者的康复周期，也加重了患者和家属的负担。
卒中史是PSCI的危险因素，约有33%的患者在脑卒中后发生复发。在一项基于人群的研究中，脑卒中后患者的痴呆发生比例比普通人群高9倍，即使卒中后第一年没有痴呆，但痴呆的风险仍然是普通人的2倍。因此，预防卒中复发可以大大减少PSCI发生7，RESK研究显示静脉溶栓治疗联合尤瑞克林可能更好地降低卒中复发风险，90天的累计复发率可降低到2.5%8。
PSCI的可控危险因素除了脑卒中的复发之外，还包括脑卒中合并的血管危险因素、不健康的生活方式、卒中后的情绪障碍，应该引导患者戒烟戒酒、低盐饮食，多进行体育运动，以及改善负面的情绪等，综合促进患者认知功能和躯体能力的恢复。同时健康的生活方式也可以预防PSCI的发生7。
医脉通：未来您在TK补充治疗方面是否有进一步的研究计划？
TK补充治疗在缺血性卒中的急性期、康复期以及二级预防时期都有可能发挥一定的作用和疗效，尤其是对急性期的患者。目前AIS的有效治疗方式主要包括取栓治疗和静脉溶栓治疗，既往的研究发现，TK补充治疗联合静脉溶栓治疗能够发挥很好的治疗作用，并且副作用较少。我们期待未来的研究能够进一步揭示，在血管再通治疗的基础上联合TK补充治疗能否进一步增加再灌注治疗的疗效。同时，对于PSCI的预防以及治疗，TK补充治疗能否发挥作用，也是我们感兴趣的方向。我们期待未来有更多的研究能够为这一领域提供有力的支持和证据。
循证领航，锦上添花
有创手术联合TK补充治疗优化颈动脉狭窄患者治疗方案
范玉华教授及其团队所探索的这项研究证明了TK补充治疗联合CAS治疗颈内动脉狭窄安全性和疗效良好，并可进一步改善患者的认知功能。可见，TK补充治疗联合CAS，为ICA狭窄患者提供了一个更加优化的治疗方案，研究支持这一治疗理念未来在临床中广泛使用。同时，我们期待未来围绕着TK补充治疗在缺血性卒中的急性期、康复期以及二级预防期的应用有更进一步的研究数据公布，让临床医生了解更加前沿的治疗方案以便对缺血性卒中患者更好地进行整体治疗决策和管理，相信TK补充治疗的应用在未来将是此类患者治疗的新希望，从多途径开辟治疗新格局。
范玉华 教授
中山大学附属第一医院神经科 教授 主任医师 博士生导师 神经三科主任
中华医学会神经病学分会脑血管病学组 副组长
广东省医学会神经病学分会 候任主任委员
广东省脑科学应用学会脑与医疗质控分会 主任委员
广东省卒中学会 副会长
中国研究型医院学会脑小血管病分会 副主任委员
中国卒中学会脑小血管病分会 副主任委员
广东省卒中学会血管性认知障碍分会 副主任委员
中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会 常务委员
主要研究方向为脑血管病的基础与临床，脑小血管病的影像学和发病机制
承担和参与国家重点研发计划、国家自然基金等项目
发表学术论文140余篇，其中SCI收入70余篇
参考文献