库欣第一线|孙敏教授：未来可期——库欣综合征药物治疗新进展

引言：库欣综合征（CS）是一种罕见且严重的内分泌疾病。目前，CS的治疗以手术为主，但药物治疗亦扮演重要角色，通过个性化的药物治疗，可有效调控皮质醇的分泌，提升治疗效果。

本期，医脉通大咖专栏《库欣第一线》特邀江苏省人民医院孙敏教授结合临床实践经验，分享CS患者治疗现状与药物治疗的最新进展，为临床医生进一步优化CS治疗策略提供参考。本文整理访谈精要如下，以飨读者。

孙敏教授：

CS是一类危害非常严重的疾病，针对CS的不同病因进行手术通常是大部分患者首选的治疗方案，然后手术存在一定的复发风险，且有术后并发症风险¹；更重要的是部分患者的病情决定了其并不能通过手术达到生化的彻底控制。其次，部分患者特别是垂体瘤相关的CS患者可以进行放射治疗，然而放射治疗一方面起效比较慢¹，另一方面也有对垂体其他轴功能的损害；更重要的是部分患者即使在治疗后瘤体有缩小，仍然不能实现生化的有效控制。药物治疗在CS的治疗中占据重要地位，可以通过不同的靶点有效调控皮质醇的分泌，提升治疗效果¹。然而，国内治疗CS的药物有限，在2024年之前，国内获批治疗CS的药物尚处于空白阶段，2024年9月，我们迎来了一个令人振奋的消息——治疗成人CS的口服新药磷酸奥唑司他在中国获批，磷酸奥唑司他成为了中国首个治疗成人CS的口服新药，给CS患者带来了新的曙光。

孙敏教授：

罕见病面临的难题确实是客观存在的，但是我们整个国家从各个层面上也为此做出了很大的努力。罕见病用药保障方面的努力包括发布《“十四五”医药工业发展规划》、《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》，激励罕见病药物的开发；印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2024年)》，积极推动罕见病药物纳入医保，帮助患者及时用药。《中共中央国务院关于深化医疗保障制度改革的意见》提出，到2030年，全面建成以基本医疗保险为主体，医疗救助为托底，补充医疗保险、商业健康保险、慈善捐赠、医疗互助共同发展的医疗保障制度体系²。此外，探索罕见病用药保障机制²，以提高罕见病患者用药的可及性。

国内在CS药物治疗方面已有重大突破。前面提到2024年9月，中国首个治疗成人CS的口服新药磷酸奥唑司他片获批。这一突破性药物填补了国内CS药物治疗的空白，为我国CS患者提供了新的治疗选择。期待未来，磷酸奥唑司他片能够尽早纳入国家医保目录，减轻患者的经济负担，进一步提升药物的可及性，帮助更多的CS患者获得及时、有效的治疗，提升生活质量。

孙敏教授：

磷酸奥唑司他片通过抑制参与肾上腺皮质醇生物合成最后一步的11β-羟化酶（CYP11B1）达到抑制皮质醇合成的目的。两项III期多中心研究（LINC3 和LINC4）证实了磷酸奥唑司他在成人库欣病患者中的有效性和安全性^3-5：

➤LINC3 是一项前瞻性、多中心、开放标签的III期研究。LINC 3核心期研究分为4个阶段，包括剂量滴定阶段（0~12周）、治疗剂量阶段（12~24周）、随机停药阶段（26~34周）和奥唑司他治疗阶段（34~48周）³。研究共纳入137例成人库欣病患者,除了随机停药阶段外，所有患者在研究期间均接受了磷酸奥唑司他治疗，根据平均尿游离皮质醇水平（mUFC）和耐受性进行剂量调整。48周之后，受益于磷酸奥唑司他治疗的患者可以选择进入扩展期继续随访⁴。结果显示，在最初12周剂量滴定期mUFC即迅速降低，然后在整个研究期间持续低于基线值。第34周随机停药期结束时，继续服用磷酸奥唑司他的患者维持完全缓解[即mUFC≤ 正常值上限（ULN）]的比例显著高于安慰剂组（86% vs 29%；P＜0.0001）³。在核心期观察到的mUFC降低继续维持，并且在整个扩展期维持mUFC≤ULN⁴。这对于重症库欣病患者迅速降低皮质醇水平以及慢性进展性患者长期维持正常皮质醇水平，从而减低高皮质醇血症带来的各种危害具有积极意义。研究期间，磷酸奥唑司他还能够显著改善高皮质醇血症相关的临床体征（如面红、向心性肥胖、近端肌肉萎缩等）、心血管代谢指标（如体重、体质指数、空腹血糖等）以及患者报告结局（包括生活质量和抑郁症状）^3,4。在安全性方面，磷酸奥唑司他长期治疗耐受性良好，未报告预期外的副作用⁴。

➤LINC4 是另一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，是在库欣病患者中开展的比较磷酸奥唑司他与安慰剂有效性的随机双盲阶段（12 周）以及随后开放标签阶段的研究设计。结果显示，磷酸奥唑司他可快速降低库欣病患者皮质醇浓度，第12周时磷酸奥唑司他组完全缓解（mUFC≤ULN）的患者比例显著高于安慰剂组（77.1% vs 8%,P<0.0001）。12周后所有患者均接受磷酸奥唑司他直到第48周，第48周时总缓解率为79.5%⁵。此外，患者皮质醇增多症的体征（如多血质面容、向心性肥胖、近端肌肉萎缩等）以及心血管代谢指标（如体重、空腹血糖、收缩压和舒张压、总胆固醇）在12周时已出现显著改善，且这些改善在磷酸奥唑司他整个治疗期间得以维持或增强⁵。此外，LINC4 研究同样证实磷酸奥唑司他治疗库欣病患者整体耐受性良好⁵。

总之，磷酸奥唑司他片可有效控制皮质醇水平，并长期维持正常水平，而且持久的生化控制伴随着皮质醇增多症的临床症状、体征和患者报告结局的长期持续改善，未出现预期外的副作用，是库欣病患者一种有效且耐受性良好的长期治疗选择，将显著改善中国库欣病患者用药困境，改善患者的预后。

问题4：磷酸奥唑司他片于2020年先后获得欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗成人库欣病，在2024年登录中国，标志着中国新药引进速度正在与国际接轨。您对磷酸奥唑司他片未来的治疗前景有何期待？

孙敏教授：

随着磷酸奥唑司他片在国内的上市，其在中国患者中将逐步积累更多的真实世界研究数据，我们期待未来整理中国患者相关的真实世界研究成果，并使其闪耀国际舞台，提升中国学者的国际学术影响力。同时这些成果也将为磷酸奥唑司他片在CS患者中的应用提供进一步的循证支持。