家族性地中海热（familial Mediterranean fever, FMF）可能是最出名、也是最早被认识到的单基因自身炎症性疾病（Monogenic autoinflammatory diseases）。
FMF 通常在儿童早期发病，临床表现为反复发作的发热，浆膜炎（如腹膜炎、胸膜炎、心包炎、滑膜炎），皮肤的丹毒样红斑。
回顾历史，大约在 3000 多年前的美索不达米亚就发现 FMF 这个非常独特的疾病。而明确描述该病的医生可追溯到伟大的医学前辈盖伦（Galen）。
近现代医学里，对 FMF 做出仔细描述的有 1945 年的 Siegal ，他命名了「良性阵发性腹膜炎」（benign paroxysmal peritonitis）这一名词。Siegal 用这一名词描述了一种 「不寻常的临床综合征」：「这种疾病的特征是恒定的和独特的。该综合征的特征是反复发作的严重腹痛伴发热，可能高达 105° F [=～41.6 °C]。发冷或发冷可能伴随着发作。腹膜受累表现为明显的腹部疼痛的主观症状和客观发现广泛、直接压痛和反弹痛[1]。
1955 年，Heller 教授和他的研究小组第一次提出家族性地中海热（familial Mediterranean fever）这一名词[2]。自此，该名词成为该病的通用名称。
1972 年，Goldfinger 首次提供了关于秋水仙碱疗效的观察性报道，这一事件代表了 FMF 管理的一场革命，降低了发作的频率和强度，并预防了肾淀粉样变性[3]。
但是，必须指出的是，中国的 FMF 病人的临床表现未必那么经典。因此，中国医生在诊断 FMF 时必须参考国内的研究资料。
流行病学
FMF 最常见于土耳其裔、亚美尼亚裔、中东和北非犹太裔、阿拉伯裔人群。在亚美尼亚人中，FMF 的基因携带率约为 1/7，观察到的患病率约 1‰～5‰。
在犹太人群里，伊拉克裔犹太人的基因携带率最高，可以到 1/4；北非裔犹太人为 1/6、德裔犹太人的基因携带率为 1/8。
在巴尔干半岛地区，距离土耳其越远，FMF 患者数量和 MEFV 突变携带率越低。这可能反映了奥斯曼帝国在该地区的扩张。在意大利，南部的 FMF 患病率最高，向北部逐渐下降，提示该病从意大利的东南部向西北部扩散。
中国、日本都发现有 FMF。1999 年复旦大学附属儿科医院（当年叫上海医科大附属儿科医院）第一次报道了中国的 FMF[4]。日本则是迟到 2002 年第一次报道 FMF[5]。
此后中国各地都有 FMF 的发现；目前笔者搜索资料发现，国内最大病例数是北京协和医院。虽然根据目前估测，中国有很多 FMF 漏诊；但仍可以肯定的说 FMF 的发病率在中国是偏低的。同时，我们也注意到中国 FMF 病人的基因变异类型跟日本相似。
基因与发病机制
FMF 是一种常染色体隐性遗传病，患者 16 号染色体短臂（16p 13.3）的地中海热（ (Mediterranean fever, <34MEFV）基因有双等位基因致病突变。
FMF 的致病基因 MEFV 编码炎症蛋白 (pyrin)，这是一种含 781 个氨基酸的蛋白。它主要是在髓系细胞以及滑膜成纤维细胞和树突细胞表达。Pyrin 蛋白通过 PYRIN 结构域，以接头蛋白 ASC（apoptotic associa-ted speck-like protein）为桥梁，与各种炎性调节因子形成复杂的联系网络。
MEFV 突变导致 Pyrin 数量减少或功能改变，致使 NALP3-炎症复合体过度活化，可以在没有细菌病毒感染的情况下自发的产生炎症反应。而 FMF 引发的炎症反应主要涉及到 IL-1β、NF-κB。
在亚美尼亚人、阿拉伯人、犹太人和土耳其人的典型病例中，V726A、M694V、M694I、M680I 和 E148Q 这 5 个始祖突变约占 FMF 染色体的 75%。其中，M694V 是这 4 个人群中最常见的突变，携带率为 20%-65%。
M694V 纯合子具有严重表型，比其他 MEFV 突变患者更有可能出现早发疾病、关节炎、丹毒样皮损、高热、脾肿大，发作更频繁，还更有可能出现肾淀粉样变性。此外，与其他基因型患者相比，具有 M694V 和 M680I 突变的患者需要更大剂量的秋水仙碱来预防发作。
但在 FMF 非高发地区的 FMF 患者中 E148Q 和 M694V 突变率较高。比如，日本人的研究里 E148Q 突变率较高[7]。
中国的 FMF 病例里可以看到：E148Q、R408Q、L110P 、G304R、Ｒ202Q、P369S[8-12]。
这里必须指出的是，MEFV 基因 E148Q 在中国汉族人群的突变率较高，居然高达 46.51%（26/57）[13]。但中国人的 FMF 患病率是偏低的。这就带来一个问题：尚不清楚单独的 E148Q 突变是单纯的多态性，还是致病性序列改变[14-16]。
E148Q 纯合子没有症状或可能有轻度疾病，有这些突变的个体极少出现淀粉样变性。然而，携带 E148Q 突变伴另一种不同突变的患者几乎都有症状。一项研究发现，M694V/E148Q 的外显率是 M694V/-的 17 倍以上，这提示 E148Q 突变合并 M694V 突变时，E148Q 突变有活化作用痛[17]。
实际上，除 MEFV 基因外，研究还注意到其他基因对 FMF 的影响。比如，日本人的血清淀粉样蛋白 A1（serum amyloid A1, SAA1）基因多态性与 FMF 易感性相关[18]。
参考文献:
1，Siegal S. Benign Paroxysmal Peritonitis. Gastroenterology. 1949;12:234–247. doi: 10.1016/S0016-5085(49)80034-5.
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4，沈公印, 陈超 . 家族性地中海热---附 2 例报道 [J]. 中国罕少疾病杂志, 1999, 6(4): 26-26.
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19，Uptodate 临床顾问