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突破性研究:羟氯喹联合高剂量CDK4/6抑制剂为晚期乳腺癌患者带来新希望

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对于激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的晚期乳腺癌患者,周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂(CDK4/6i)与内分泌治疗(ET)的组合已成为一线治疗方案。然而,尽管这一疗法在延长无进展生存期方面取得了显著成效,但仍有部分患者对治疗反应不佳或最终出现耐药性。针对这些未满足的需求,中山大学宋尔卫团队的一项最新研究带来了新的曙光。

大约20%的患者在接受一线CDK4/6抑制剂治疗后的6个月内经历了快速疾病进展,而几乎所有患者最终都会面临疾病复发的问题。临床医生通常会切换到其他策略,如采用另一种类型的CDK4/6抑制剂、内分泌治疗或其他分子靶向药物,但这些替代方法往往只能提供有限的额外生存获益,并且伴随较高的毒性风险。

导致耐药性的关键因素之一是现行给药策略的局限性。为了减少骨髓毒性,临床推荐的CDK4/6抑制剂剂量远低于临床前模型中确定的最大耐受剂量(MTD),这牺牲了抗肿瘤效果,甚至可能促使耐药性的产生。因此,寻找优化治疗方案以最大化CDK4/6抑制剂的安全性和有效性成为迫切需求。

自噬是一种细胞自我消化的过程,在肿瘤发展中扮演着复杂角色,既可以促进也可以抑制癌症的发展。羟氯喹(HCQ)作为一种破坏溶酶体酸化和酶活性的自噬抑制剂,已被用于自身免疫性疾病的治疗。尽管其在乳腺癌中的应用证据有限,但已有研究表明HCQ可以增强抗肿瘤作用。

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2024年12月27日,中山大学宋尔卫团队在《Cell》子刊《Med》上发表了题为“Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR+HER2− breast cancer: A phase 1b/2 trial”的研究论文。这项1b/2期、单臂、开放标签的研究旨在评估羟氯喹联合高剂量帕博西尼(palbociclib)治疗对CDK4/6抑制剂失效的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。

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研究纳入了29名经历了一线帕博西尼治疗失败的患者。主要终点是剂量限制性毒性(DLT)的发生率,次要终点包括客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。研究结果显示,HCQ(600mg, bid)联合大剂量帕博西尼(200mg, qd)对这些难治性患者表现出可耐受的毒性和良好的疗效。

安全性:3级治疗不良事件(TEAEs)发生率控制在合理范围内,主要包括中性粒细胞减少、白细胞减少、疲劳和背痛。

疗效:所有入组患者的客观缓解率为41.4%,临床获益率(CBR)在6个月时达到90.0%。中位PFS尚未达到,显示出持久的治疗效果。

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该研究揭示了羟氯喹联合高剂量CDK4/6抑制剂作为二线治疗方案的潜力,为那些对传统疗法反应不佳的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者提供了新的治疗选择。未来的研究将继续探索这种组合疗法的最佳应用方式及其长期影响,为更多患者带来希望。

参考

Gong, Chang, et al. "Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR+ HER2− breast cancer: A phase 1b/2 trial." Med (2024).

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00:32
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