编者按
2024年12月13日至15日，第十六届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议在昆明召开。会议期间，《国际肝病》对云南省第一人民医院耿嘉蔚教授就慢乙肝免疫耐受期患者诊疗进展及临床研究等相关话题进行了专访。耿嘉蔚教授深入剖析了当前乙肝新药研究的两大靶点，并指出了乙肝治疗的复杂性，强调了多药联合在未来抗病毒治疗中的主流地位。针对免疫耐受期患者的治疗策略，耿嘉蔚教授分享了其团队的研究成果，为慢乙肝免疫耐受期患者的治疗提供了新的思路，也为更多患者带来了希望。
《国际肝病》
关于慢乙肝临床治愈的最新研究进展，您认为哪些治疗方法或药物展现出了最具潜力的疗效？这些进展如何改变了我们对慢乙肝治疗的理解和期望？
耿嘉蔚教授：乙肝新药研究的靶点主要聚焦在两个方面：一是靶向HBV生命周期的药物，这类药物涵盖cccDNA抑制剂、进入抑制剂（干扰HBV进入肝细胞）、衣壳抑制剂（干扰病毒DNA蛋白的形成）、siRNA（小干扰RNA，用于干扰和破坏病毒的RNA）、反义RNA（与病毒mRNA结合，阻止病毒蛋白的合成）、HBsAg抑制剂以及基因编辑技术等；二是靶向宿主免疫系统的药物，包括治疗性疫苗（用于激活人体免疫系统）、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂（主要为PD-1/PD-L1抑制剂）、先天免疫激活剂（如TLR-8激动剂）、凋亡诱导剂以及HBV特异性免疫重建等疗法。
当前，慢性乙肝的新药研发多处于临床前、I期或Ⅱ期阶段，且不少研究选择与现有的核苷类药物（NUC）或干扰素进行联合用药。其中，有两个药物已进入Ⅲ期临床研究，值得密切关注。一是我国东阳光药业的GLS4，作为全球首个进入Ⅲ期的核衣壳抑制剂，其Ⅱ期数据显示，该药主要对HBV DNA有良好抑制效果，并有一定的降低HBsAg作用；另一个药物是美国葛兰素史克的GSK 3228836，属于反义RNA药物，通过反义寡核苷酸与病毒mRNA结合，阻断病毒蛋白的产生，从而发挥抗病毒效果，其Ⅱ期数据表现优异，同样值得持续关注。
然而，乙肝治疗过程复杂，未来不管哪个药物面世，仅靠单一药物依然难以实现临床治愈，因此，未来抗病毒治疗的主流趋势依然是多药联合。在新药尚未完全面世之前，我们仍需依赖现有的两大类药物，即核苷类药物和干扰素。如何针对不同患者群体、不同治疗阶段和时机，合理选择药物组合，为患者制定最佳治疗方案，以最大化治疗效益，是我们当前需要不断探索的重要课题。
《国际肝病》
我国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》抗病毒适应证对处于免疫耐受期的感染者没有推荐立即抗病毒治疗。针对这类患者的治疗策略，您认为应该如何平衡抗病毒治疗与不必要的药物干预？在临床中，您是如何实践的？您认为当前最大的挑战是什么？
耿嘉蔚教授：关于免疫耐受期的乙肝患者治疗问题，随着新乙肝指南的发布，慢乙肝治疗适应证已进一步扩大至30岁以上人群。然而，要实现专家们提出的“应治尽治、treat all”目标，我们仍需攻克“最后一公里”的难题，这重点集中在慢乙肝免疫耐受期的患者治疗上。
在临床用药时，我常对医生们强调：“要维指南，也要不维指南”。“维指南”，指作为基层医生或年轻医生，我们必须严格按照指南要求规范用药。“不维指南”，是指在有理论依据的前提下，我们要勇于探索乙肝治疗的新领域，推动指南的不断更新。至今，我国乙肝指南已更新了五版，每一次更新都基于新的临床循证医学证据，这得益于国内外专家，特别是中国专家的大量探索和贡献。
自2017年以来，我们一直关注免疫耐受期的患者。在2020年，我们撰写了相关综述，2024年又进行了meta分析。遗憾的是，针对这部分人群的临床研究相对较少，有效治疗证据也不足，因此新指南并未将其纳入治疗人群。
对于这部分人群，我们注册了一个单中心研究。96周的数据表明，核苷类药物联合干扰素方案能激活免疫，有效提高部分免疫耐受期患者的临床治疗效果，特别是年龄小于30岁的人群。治疗24周后HBsAg下降一个对数级的患者，后续实现HBeAg阴转和HBsAg清除的效率更高。
基于这些发现，我们已启动了全国多中心研究，旨在通过有计划、有规模且保障患者安全的临床研究，进一步探索这部分人群的治疗方案。我们期望通过这些研究，为未来的治疗方案更新提供更多临床依据。
《国际肝病》
在您的研究中，是否有发现某些特定因素（如环境因素、生活习惯、共病状况）对免疫耐受期患者的疾病进展或治疗反应有显著影响？
耿嘉蔚教授：因为我们纳入的免疫耐受期人群的中位年龄仅为29岁，因此这些患者合并其他慢性病的情况相对较少。从当前趋势来看，慢乙肝合并代谢相关脂肪性肝病的患者数量正逐渐增加。在进行免疫耐受的单中心研究时，我们在基线资料中详细记录了患者是否患有脂肪肝，并根据患者脂肪肝的严重程度进行了分级。根据现有数据分析，合并脂肪肝并不是患者在96周内是否能实现HBeAg血清学转换或HBsAg清除的独立预测因素。
此外，这项单中心研究是在云南启动的，所纳入的患者大多来自云南本地。考虑到云南是一个少数民族聚居的地区，我们计划在未来开展更深入的基础研究和分层分析，以探讨不同民族的遗传多态性、病毒准种等因素与治疗效果之间的相关性。
《国际肝病》
针对慢乙肝免疫耐受期患者，目前的临床研究中有哪些突破性发现或正在探索的治疗方法，这些方法可能如何改变临床实践？
耿嘉蔚教授：由于尚未有新药上市，包括之前提及的小分子药物也无一面世，我们当前的重点在于如何利用已有的治疗手段，也就是如何组合搭配核苷类药物和干扰素使患者获得最大益处。
在设计研究之初，我们考虑到，免疫耐受患者的特性就是机体的免疫耐受。既然干扰素具有免疫调节作用，因此在设计研究队列时，我们设立了联合治疗组，即使用干扰素先导治疗12周，旨在观察这段时间的干扰素治疗是否能起到免疫激活作用，促使患者从免疫耐受状态转变为免疫活动期。之后，再联合使用核苷类药物。对照组则仅使用核苷类药物进行治疗。
研究结论非常有趣。起初，有专家担忧治疗效果不佳及低病毒血症发病率高。然而，通过与2023年AASLD会议上发布的艾米替诺福韦Ⅲ期临床研究数据进行对比（该数据以壁报形式发表），我们发现，在免疫活动期患者中，艾米替诺福韦、TDF分别96周后，低病毒血症的发生率为26.2%和28.2%。而在我们的研究队列中，先使用干扰素诱导再联合核苷类药物的治疗组，低病毒血症的发生率仅为28.2%，与上述数据相近，相比之下，单纯使用核苷类药物的对照组，低病毒血症的发生率高达约46.4%。这一数据表明，干扰素可能确实发挥了免疫调节和免疫激活的作用，使得免疫耐受期患者的治疗效果接近免疫活动期患者，这一结论令我们感到惊喜。
基于这些发现，我们后续启动了多中心研究，并计划将样本量从目前的286例患者扩大至4000例患者，以进一步验证这些结论。此外，我们还有一个意外的发现：尽管当前指南建议30岁以上人群进行抗病毒治疗，而30岁以下人群因缺乏数据而未被纳入。但我们的研究发现，反而是30岁以下的患者治疗效果更好。这两个结论为我们后续的研究提供了重要的方向。
因此，对于那些年轻、有治疗愿望的免疫耐受患者，我们可能有望为他们开启治疗的新篇章，为他们打开“希望之窗”。
《国际肝病》
随着对慢乙肝发病机制理解的深入，特别是免疫调节机制的新发现，您认为未来几年内最有可能改变慢乙肝治疗领域的研究方向是什么？
耿嘉蔚教授：当前的药物主要靶向病毒本身或进行免疫调节，但乙肝治疗的难点在于难以清除cccDNA或阻断HBV DNA的整合这两个关键环节。这正是导致乙肝反复发作以及慢乙肝难以完全治愈的主要原因。
鉴于此，我认为未来乙肝治疗的研究方向可能会随着科学技术的发展而有所突破，其中基因编辑技术是一个值得期待的领域。此外，针对表面抗原的特异性CD8+T细胞等新型治疗手段也在研究之中。
总的来说，慢乙肝未来的治疗仍然注重综合治疗。我们需要探索如何在不同阶段联合使用不同药物，以达到最佳的治疗效果。这将是未来用药方向和研究的重要探索领域。