从循证出发，探索 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 靶向治疗新模式

肿瘤时间

2025-01-02 20:20

根治性放化疗后免疫巩固治疗是 III 期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者当前的标准治疗模式[1]。然而，对于 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者，免疫巩固治疗可能无法带来预期的获益[2]。在此背景下，三代 EGFR-TKI 在 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者中的探索备受瞩目。随着相关研究的陆续公布以及 EGFR-TKI 巩固治疗适应症在国内获批，靶向巩固治疗模式在这一领域的应用前景逐渐明朗。
 
01
EGFR 突变 III期 不可切除 NSCLC 治疗遇困境，亟待破局


III 期 NSCLC 约占肺癌总数的三分之一，患者数量庞大，然而 III 期 NSCLC 是一组高度异质性疾病，临床通常根据患者能否接受根治性手术治疗，分为可切除、潜在可切除和不可切除三类，治疗方式复杂多样[1]。
 
III 期不可切除 NSCLC 的现行治疗标准是同步放化疗，自 2017 年开始，「PACIFIC 模式」建立了 III 期不可切除 NSCLC 免疫巩固治疗的新标准[1]。然而，对 PACIFIC 研究的进一步分析发现，驱动基因阳性患者尤其是 EGFR 突变患者，接受免疫巩固治疗的疗效欠佳[2]。这一结果也在随后的真实世界研究中得到了证实[3]。此外，EGFR 突变 NSCLC 患者相较于野生型患者更易发生脑转移，而现有治疗手段对控制脑转移效果不佳[4]。EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者仍然存在巨大的未被满足的治疗需求。
 
02
三代 EGFR-TKI 探索捷报频传，夯实靶向巩固治疗获益


为进一步改善 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者的生存预后，LAURA、POLESTAR 等研究应运而生，探索了根治性放化疗后靶向巩固治疗的疗效与安全性。
 

1.
LAURA 研究取得阳性结果，证实靶向巩固治疗临床获益及安全性

LAURA 研究是全球首个在 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 靶向巩固治疗中取得阳性结果的 III 期随机临床试验。研究共纳入 216 例根治性铂类放化疗期间/之后无进展的 III 期不可切除 EGFR 突变（19del/21L858R）NSCLC 患者（≥18岁），按 2:1 的比例随机分配接受奥希替尼 80 mg（n=143）或安慰剂（n=73）每日一次治疗，直至盲态独立审查中心（BICR）确认疾病进展或停药。主要终点是 BICR 根据 RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）PFS、安全性等[4]。
 
LAURA 研究结果于 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次亮相，并同步发表于《新英格兰医学杂志》[4]。主要分析结果显示，EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者在根治性同步/序贯放化疗后，使用奥希替尼作为巩固治疗，可改善中位 PFS（39.1 个月 vs. 5.6 个月，HR=0.16，P<0.001），相比安慰剂具有疗效优势。而且，在不同 EGFR 突变类型、分期、放化疗方式等关键亚组中，奥希替尼组均观察到一致的 PFS 获益趋势[4]。此外，奥希替尼还明显延长了中位缓解持续时间（mDoR，36.9 个月 vs. 6.5 个月），并提高了客观缓解率（ORR，57% vs. 33%）[4]。
 
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图 1. BICR 评估的 PFS 结果
 
随后，2024 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了 LAURA 研究中枢神经系统（CNS）和远处进展相关分析结果，并同步发表于《肿瘤学年鉴》[5]。与安慰剂相比，奥希替尼巩固治疗显著改善患者的中位CNS PFS（未达到 vs. 14.9 个月，HR=0.17，95% CI: 0.09-0.32），12 个月时两组累积 CNS 进展发生率为9% vs. 36%；同时，奥希替尼组中位至远处转移或死亡时间也观察到有临床意义的改善（未达到 vs. 13.0个月，HR=0.21，P<0.001）[5]。该分析结果表明，奥希替尼巩固治疗可有效减少和延缓 CNS 转移和远处进展发生，进一步夯实了奥希替尼巩固治疗的地位。
 
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图 2. LAURA 研究 CNS PFS（A）和TTDM（B）结果
 
在 2024 年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上，LAURA 研究公布了其进展后结局[6]。研究结果显示，截至 2024 年 1 月 5 日，奥希替尼组和安慰剂组分别有 44% 和90% 的患者停止研究治疗，两组的中位至停药或死亡时间（TTD）分别为 40.3 个月和 8.3 个月（HR=0.21，P<0.001）[6]。尽管安慰剂组的交叉率很高，但奥希替尼组在中位 TFST（43.8个月 vs. 9.5个月，HR=0.13）、中位PFS2（48.2 个月 vs. 47.4 个月，HR=0.62）、中位TSST（未达到 vs. 47.4 个月，HR=0.51）方面依然显示出了有临床意义的改善，为奥希替尼巩固治疗的长期获益提供了有力的支持[6]。此外，尽管该研究的 OS 数据尚未成熟，但已显示出获益趋势[4]。
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图 3. LAURA 研究进展后结局
 
奥希替尼巩固治疗还具有良好的安全性。在 2024 年世界肺癌大会（WCLC）上公布的 LAURA 研究安全性结局[7]显示，奥希替尼作为巩固治疗时，整体安全性与既往已知安全谱保持一致。奥希替尼组的中位总暴露时间和实际暴露时间分别为 24.0 个月和 23.7 个月，而安慰剂组分别为 8.3 个月和 7.9 个月，这意味着不良事件（AE）导致的剂量中断基本未影响奥希替尼总暴露时间[7]。此外，奥希替尼组经暴露时间调整后的 ≥3 级 AE 和严重 AE 发生率与安慰剂组相当；放射性肺炎大多为 1~2 级，且未明显影响治疗[7]。由此可见，奥希替尼巩固治疗的安全性良好，这为其临床长期用药提供了有力的支持。
 
为进一步探索奥希替尼巩固治疗在中国人群中的获益，LAURA 研究还进行了中国队列分析，并在 2024 ESMO 大会上以壁报的形式进行了展示[8]。中国队列数据显示，在全球 216 例随机受试者中，有 40 例（19%）为中国人（其中奥希替尼组 27 例，安慰剂组 13 例）[8]。经 BICR 评估的结果表明，奥希替尼巩固治疗在中国患者中的临床获益与全球患者高度一致：奥希替尼组 12 个月和 24 个月 PFS 率分别为 80% 和 71%，而安慰剂组仅为 17% 和 8%；目前 OS 数据同样尚未成熟[8]。此外，中国队列的安全性数据亦与全球人群保持一致[8]。
 
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图 4. LAURA 研究中国队列 BICR 评估的 PFS 结果
 
基于 LAURA 研究结果，2024 年 12 月 25 日国家药品监督管理局（NMPA）批准奥希替尼用于治疗在同步或序贯铂类放化疗（CRT）期间或之后疾病没有进展的 EGFR 突变（19del/21L858R）III 期不可切除 NSCLC 患者，为中国此类患者带来了靶向巩固治疗新选择。
 

2.
POLESTAR 研究接踵而至，再次验证靶向巩固治疗获益

POLESTAR 研究是一项全国多中心、随机、双盲、对照、III 期临床研究，旨在评估阿美替尼巩固治疗对比安慰剂用于 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 根治性放化疗后的有效性和安全性[9]。该研究总计纳入来自中国43 家中心的 147例患者，按 2:1 的比例分配至阿美替尼组和安慰剂组。在 2024 年 WCLC 上公布的POLESTAR 研究中期分析结果显示，阿美替尼组和安慰剂组中位随访时间分别为16.36 个月和 13.93 个月时，两组经 BICR 评估的中位 PFS 分别为 30.4 个月和 3.8个月，使用 Cox 比例风险回归模型分析的 HR 为 0.200。在所有的预设亚组中均观察到阿美替尼巩固治疗带来的 PFS 获益趋势[9]。
 
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图 5.POLESTAR 研究 BICR 评估的 PFS 结果

安全性方面，阿美替尼组最常见的不良事件是血肌酸磷酸激酶升高，发生率为46%；其次为放射性肺炎，发生率为 45%。阿美替尼组和安慰剂组的任何级别 AE 发生率分别为 84% 和 43.4%，≥ 3 级 AE 发生率分别为 9.6% 和 1.9%。此外，阿美替尼组导致治疗中断、减量或停药的 AE 发生率分别为 13.8%、4.3% 和 2.1%；安慰剂组没有发生导致治疗中断、减量的 AE，导致停药的 AE 发生率为 1.9%[9]。
 
03
前景无限，未来可期


LAURA 研究和 POLESTAR 研究相继取得阳性结果，无疑为 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 的靶向巩固治疗领域带来了重大突破。尤其是随着奥希替尼新适应症在国内获批，为中国 EGFR 突变（19del/21L858R）III 期不可切除 NSCLC 患者提供了全新的靶向巩固治疗选择，标志着 EGFR 突变 NSCLC 从早期、局部晚期到晚期，实现了精准靶向治疗全覆盖。展望未来，期待随着三代 EGFR-TKI 在肺癌领域的持续深耕与不懈探索，引领肺癌治疗迈向新的变革，推动精准医疗在肺癌靶向治疗中取得进一步的实质性进展，为患者带来更多的生存希望和更优的生活质量。


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审批编号：CN-150945  过期日期：2026-3-1


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参考文献：

[1]Wu YL, et al. Expert consensus on treatment for stage III non-small cell lung cancer. Med Adv. 2023; 1(1): 3-13.

[2]Naidoo J, et al. Brief Report: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Unresectable Stage III EGFR-Mutant NSCLC: A Post Hoc Subgroup Analysis From PACIFIC. J Thorac Oncol. 2023 May;18(5):657-663.  

[3]Nassar AH, et al. Consolidation Osimertinib versus Durvalumab versus Observation following Concurrent Chemoradiation in Unresectable EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: A Multicenter Retrospective Cohort Study. J Thorac Oncol. 2024 Jan 24:S1556-0864(24)00032-7.

[4]Lu S, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024 Aug 15;391(7):585-597.

[5]Lu S, et al. Osimertinib after definitive chemoradiotherapy in unresectable stage III epidermal growth factor receptor-mutated non-small-cell lung cancer: analyses of central nervous system efficacy and distant progression from the phase III LAURA study. Ann Oncol. 2024 Dec;35(12):1116-1125.

[6]J.C.-H. Yang, et al. Osimertinib after definitive chemoradiotherapy (CRT) in patients (pts) with unresectable (UR) stage III epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC): Post-progression outcomes from the Phase III LAURA study. 2024 ESMO Asia. 616P.

[7]Kato T, et al. Osimertinib After Definitive CRT in Unresectable Stage III EGFR-mutated NSCLC: Safety Outcomes from the Phase 3 LAURA Study. 2024 WCLC. OA12.03.

[8]Dong XR, et al. Osimertinib (osi) after definitive chemoradiotherapy (CRT) in unresectable stage III epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) NSCLC: LAURA China cohort analysis. 2024 ESMO Abstract 1248P.

[9]Yu J, et al. Aumolertinib Maintenance after Chemoradiotherapy in stage Ⅲ Non-Small-Cell Lung Cancer: Interim Results of the phase Ⅲ study (POLESTAR). 2024 WCLC.PL04.13.

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