【导读】基于铪（Hf）的纳米金属有机层（mol）通过有效生成羟基自由基（RT）和单线态氧（RDT），通过独特的放射治疗-放射动力治疗（RT-RDT）过程来增强穿透组织的x射线的放射治疗效果。然而，其放疗疗效受到深部肿瘤乏氧和活性氧（ROS）半衰期短的限制。
1月1日，芝加哥大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Nitric Oxide-Releasing Nanoscale Metal-Organic Layer Overcomes Hypoxia and Reactive Oxygen Species Diffusion Barriers to Enhance Cancer Radiotherapy”的研究论文，本研究中，研究人员报道了用于增强癌症放疗的 SNAP/MOL。在 X 射线照射下，SNAP/MOL 能够高效地生成超氧阴离子（O2−.）并同步释放一氧化氮（NO）。释放的 NO 迅速与 O2−. 反应生成寿命长且细胞毒性极强的过氧亚硝酸盐，其可自由扩散至细胞核并高效地造成 DNA 双链断裂。同时，SNAP/MOL 在肿瘤微环境中持续释放 NO，缓解肿瘤缺氧，降低肿瘤细胞的放疗耐药性。因此，SNAP/MOL 联合低剂量 X 射线照射能有效抑制结直肠癌和三阴性乳腺癌模型的肿瘤生长并减少转移。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202413518
背景信息
01
放射治疗（RT）能有效控制局部肿瘤和转移灶，并改善晚期肿瘤患者的生活质量。当暴露于 X 射线、γ 射线、电子和质子等电离辐射时，癌细胞的基因组 DNA 可直接被次级电子损伤，也可间接被活性氧（ROS）损伤，从而导致 DNA 双链断裂（DSBs）和细胞死亡。然而，由于正常细胞和癌细胞之间固有的放射敏感性差异较小，需要高剂量的辐射才能实现良好的肿瘤控制，这不可避免地会对健康组织造成损害，并常常带来严重的副作用。
含高原子序数（Z）元素的纳米颗粒，近来已作为有前景的放射增敏剂崭露头角，通过增加 X 射线的能量沉积和活性氧（ROS）的生成来提高对肿瘤细胞的放射毒性。这些纳米放射增敏剂在减少 X 射线剂量的同时，仍能对癌细胞造成有效的辐射损伤。特别是，研究人员通过蒙特卡罗模拟表明，纳米级 MOFs 比固体纳米颗粒具有更高的能量沉积，这是由于高 Z 次级构建单元（SBU）的独特周期性排列所致。此外，含光敏剂的纳米级 MOFs 能够通过增加羟基自由基（·OH）的生成以及通过产生单线态氧（1O₂）发挥放射动力学治疗（RDT）效应来增强放射治疗效果。由于独特的放射治疗 - 放射动力学治疗（RT-RDT）机制，MOF 介导的放射治疗能引发更具免疫原性的肿瘤微环境（TME），从而与免疫检查点阻断和其他形式的免疫疗法协同作用。然而，由 RT-RDT 过程产生的高细胞毒性活性氧（ROS）具有极短的半衰期以及小于 30 纳米的有限扩散距离。因此，ROS 的时空作用范围有限，只有在细胞核内产生的 ROS 才能有效地诱导 DNA 双链断裂。此外，深部肿瘤固有的低氧特性也限制了 RT-RDT 过程中 ROS 的生成，这进一步削弱了放射治疗效果，并导致肿瘤细胞的放射耐药性。因此，需要创新策略来克服 ROS 扩散障碍和肿瘤低氧性，以进一步增强 MOF 介导的放射治疗的疗效。
SNAP/MOL 能够克服活性氧扩散障碍和肿瘤缺氧
02
接下来，研究人员研究了 SNAP/MOL(+) 增强 DNA 损伤的潜在机制。由 RT-RDT 产生的活性氧（ROS），在细胞环境中具有 10−9 - 10−3 秒的短寿命和小于 30 纳米的扩散距离。在细胞质中产生的 ROS 无法到达细胞核以损伤 DNA，从而削弱了 MOL(+) 的放射治疗效果。因此，直接在细胞核内生成 ROS 并延长 ROS 的寿命是增强 ROS 介导的 DNA 损伤的两种策略。
由于一氧化氮（NO）已知可减轻肿瘤缺氧，研究人员以 Ru(dpp)3Cl2 作为缺氧指示剂，研究了 SNAP/MOL 对 4T1 细胞缺氧的缓解作用。共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）图像和流式细胞术研究表明，在缺氧条件下培养的 4T1 细胞中，SNAP/MOL 与 PBS 对照组相比，有效降低了 Ru(dpp)3Cl2 的红色发光 31.8%。研究发现表明，SNAP/MOL 通过将瞬时活性氧（ROS）转化为长寿命的过氧亚硝酸盐（ONOO−）以及通过减少细胞内氧消耗来缓解缺氧，从而实现了有效的放射增敏。
SNAP/MOL 可减轻体内低氧状况并抑制肺部转移
03
大多数癌症相关死亡是由转移引起的。由于 SNAP/MOL(+) 能够诱导强烈的免疫原性细胞死亡（ICD），研究人员使用 4T1 模型评估了其对癌症转移的影响。研究人员首先通过 4T1 细胞的伤口愈合实验评估了 SNAP/MOL(+) 的抗迁移特性。划痕伤口实验表明，SNAP/MOL(+) 抑制伤口愈合和细胞侵袭的效果分别比 MOL(+) 和 PBS(+) 强 2.2 倍和 6.0 倍。接下来，研究人员在 4T1 肿瘤模型中研究了 SNAP/MOL(+) 的体内抗转移能力。肺部的大体外观和 H&E 切片以及转移结节计数显示，SNAP/MOL(+) 组的转移病灶形成得到了有效抑制，其转移结节数量分别比 PBS、PBS(+)、SNAP/MOL、SNAP(+) 和 MOL(+) 组少 8.2 倍、3.5 倍、6.9 倍、4.4 倍和 2.4 倍。
肺转移评估及机制总结
研究人员研究了SNAP/MOL（+）的抗肿瘤转移能力是否与缺氧缓解有关。SNAP/MOL（+）组HIF-1α表达明显低于PBS（+）组和MOL（+）组，表明MOL结合的SNAP在缓解肿瘤乏氧中发挥关键作用。SNAP/MOL（+）组肿瘤组织缺氧程度降低可能与SNAP/MOL持续释放NO有关。综上所述，本研究表明SNAP/MOL（+）不仅可以有效抑制原发肿瘤，还可以通过诱导免疫原性和缓解缺氧来降低远端肺转移。
结论
04
本研究揭示mol作为一种新型纳米平台的潜力，以介导生成长寿命且高细胞毒性的活性氮物质（RNS），克服肿瘤缺氧和放射耐药，从而实现高效的癌症放射治疗。
【参考资料】
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202413518
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