大约1999年,那个充满梦幻的世纪之交,也是我处在专业学术抉择的十字路口。在《安徽医药》杂志公开发表一篇“关于医药分业的断想”的文论之后,我慎重思考了以下几个问题:医学和药学的本源到底是什么?新药研发为什么难上加难?我的药学人生如何突围,即重点研究方向何在?现在想来,也就是涉及志向、兴趣并为之读书、学习、研究并形成思考、留下论点、解读药学的那些事儿。其内涵庞杂,类似中国麻将的“十三不靠”,林林总总,其表述曲折幽深,我概括且用了一个很符合边缘学科的词:人文药学。因为药学人文说的是现象和理念,人文药学指的则是本质和学科,所以我坚守这一观点。从那时算起,我为这一当年虚拟的命题,一门心思研究了25年,撰写100多篇文稿,做了100多场讲座,形成一种药学现象。在中国教育部2024年公布的学科设置中,“人文药学”为药学二级学科,代码是“100717”。
要准确定义人文药学,很难。至少涉及文化的定义、文明的定义、科学的定义和技术的定义。仅文化的定义就有200多种,各位学者不一而是。在中国比较主流且普罗大众的有两种代表性提法。一种是著名作家梁晓声先生的:“植根于内心的修养,无需提醒的自觉,以约束为前提的自由,为别人着想的善良。”一种是著名学者余秋雨先生的:“文化是养成了习惯的生活方式和精神价值,它的最终成果是集体人格。”这些说法既平实又高蹈更充满玄意,说明文化内涵确实很深,具有人生终极意义的价值引领。人文药学当然也无法摆脱其统摄。我以25年的研究,给出人文药学的泛意义释义是:“在药学研究和服务中,有别于各学科且又与之千丝万缕相连的一类独具文思、想象的边缘学科,其重要特征是闪耀人类的文明成就、充满梦幻的思辩向往、一瞬而逝的智慧火花、追寻根本的不懈情怀和解说现象的存在哲理,从而推动药学发现、发明和发展,构成完整药学科学版图中的最后一块拼图。”
大家很可能知道一点德国化学家凯库勒(1829~1896)先生在梦中发现苯环结构的故事。我们知道,很久很久以前凯库勒也隐约知道,苯分子含有6个碳原子和6个氢原子。碳和氢的化合价是碳为4价氢为1价,在饱和状态下,碳链中每个碳原子应与2个(在碳链中段)或3个(在碳链两端)氢原子化合。如此6个碳原子应与14个氢原子化合,己烷就是这样。但苯分子只有6个氢原子,说明其碳原子处于高度不饱和状态,化学性质应该很活泼。但苯的化学结构非常稳定,提示苯的化学结构与其他有机物不同,但究竟具有什么特殊结构,100多年前的化学家们并不知道。这一谜题引起科学界浓厚的猜想兴趣。
根据凯库勒先生在1865年发表的关于苯环结构论文,在1890年柏林市政大厅举办的“庆祝凯库勒发现苯环结构25周年大会”上,他首次提到一个梦。与后来流行地坐在马车上昏昏欲睡的梦略有不同,说是自己坐在火炉前撰写教科书时,不时念想苯的结构,恍然入梦——梦见一条蛇咬住自己的尾巴。惊醒后,受梦的启示,明白了苯的结构应该是六角形的环状。
这一故事不仅解决了这一非常重要化合物的结构问题,还引发了人们广泛探索梦境与现实的兴趣,心理学家们不断挖掘“梦与创造性思维”的作用。但梦,仅凭嘴巴说说很难证明。现、当代科学家认为证据和证明是说理的基础。美国南伊利诺大学化学教授约翰·沃提兹在20世纪80年代,也就是差不多50年前对凯库勒的所有资料进行了全面深入的研究。发现有很多间接证据足以证明凯库勒先生是别有用心抛出这一梦的故事。至为致命的一击是,沃提兹发现法国化学家奥古斯特·劳伦在《化学方法》著作中已把苯的分子画成六角形的环状结构。多事的沃提兹还在凯库勒的档案中发现他在1854年7月4日写给德国出版商的一封信中,提出准备把劳伦的这部著作从法文译为德文。根据如此推理凯库勒应该早就知道苯的环状结构。同时凯库勒也应该知道奥地利化学家约翰·约瑟夫·洛希米特在1861年出版的《化学研究》中苯的结构已画成环。凯库勒在1862年1月4日给其学生的信中提到洛希米特关于苯分子的结构令人迷惑。具有科学追究精神的沃提兹在1940年组织了一场美国化学协会举办的“关于苯环结构发现史的研讨会”。可以想象,似乎此时苯环结构发现的真相已大白于天下。可是事情并没有那样简单,大众媒体、科普文稿仍以更大兴趣关注凯库勒的梦,宁可信其有。也有心理学家、科学史学者、科学哲学家仍在从更高端的研究中去释梦。
1995年《美国心理学杂志》刊登一篇长达20页的研究论文:《凯库勒发现苯分子结构的创造性认知过程》。况且关于梦的传说,这也不是孤例,门捷列夫发明《化学元素周期表》也是源于一梦。《中国青年报》2008年2月20日发表方舟子“凯库勒的梦中发现之谜”文论的最后一句:“一个有趣的虚构故事是很难被枯燥的事实真相所取代的,尤其当它可以被用来作为支持自己的学说的例证时更是如此。”
笔者引述如此繁复文字,讨论凯库勒之梦的心理状态,以及认知脉络,就是试图证明这一案例的核心部分——人文。我们会看到众多科学家裹入其中,这本身就使我们感到了一种人文的力量。凯库勒的梦就是科学家日有所思的现实表现。虽然人类可能永远无法解析,但启示我们唯一能够归因的就是源于人文。人文有别于任何学科,又与各学科血肉相联。如雨,随风潜入夜,润物细无声。药学是化学之皇冠,闪烁着多彩的人文属性,此所以人文药学迷目之处也。
美籍华人李敏求先生1958年在美国国家癌症研究所(NCI),使用氨基蝶呤治疗罕见的胎盘绒毛膜癌取得重大进展,标志着历史上第一次用化学药物治疗恶性肿瘤由缓解走向治愈的成功。李敏求先生因此荣获1972年的拉斯克临床医学奖,也是第一位获得该奖的华裔科学家。此后癌症化疗有了突破性进展,其中铂制剂的研发过程具有里程碑意义。
巴内特·罗森伯格(Barnett Rosenberg)教授是美国密歇根大学生物物理学家,1963年他在研究电场对大肠杆菌细胞分裂的影响时,发现化学惰性的金属铂在氯化铵缓冲液中,当细胞有丝分裂时末端染色体分离的纺锤状模式特征与磁铁两极之间的磁力线很相似。以为与电场相关,使他失望的是,与预计相反,大肠杆菌的分裂不但没有强化反而被抑制。经过反复试验,他们发现抑制活性最强的不是电场引起的,而是铂盐与氯化铵的加合物[Pt(NH3)2Cl2]——这一微观结构为平面四方形的化合物。它以两种可能的异构体存在,即两个氨基配体在同一侧,则化学上称为“顺式”,如果两个氨基配体分立对角线两端,则称之为“反式”。进一步的研究表明,只有“顺式”异构体是有活性的如顺铂(Cisplatin),而反式异构体是没有活性的。此后罗森伯格教授的团队在小鼠模型中的研究证明顺铂非常有效,并在1971年开始多中心临床试验获得成功,1978年获得FDA批准,成为最成功的抗癌药物之一。
科学研究总是不断发现的过程,一段时间后人们发现了癌细胞对顺铂的耐药性。1979年日本名古屋市立大学药学系喜谷喜德(Yoshinori Kidani)教授团队合成了一款新型铂类衍生物——奥沙利铂(Oxaliplatin),并取得专利。但因为价格,因为顺铂的存在,因为专家的视角和多种不同判断,也可能因为“人文”没有赶赴现场而搁置十年。至1989年第二个铂类化疗药——卡铂(Carboplatin)上市,再次引发了奥沙利铂的临床研究。为了区别与已经上市的顺铂和卡铂的独特疗效,奥沙利铂被选择性研究已经转移的结直肠癌(Metastatic Colorectal Cancer)作为首选适应症。
著名学者、药学家梁贵柏教授在《新药的故事》中写到:“新药研发的原野上,路的尽头是未开垦的处女地,等待的是拓荒者。”研究者们奇思妙想,把奥沙利铂与氟尿嘧啶和亚叶酸(FOLFOX组合)联合使用,构成抗转移性晚期结直肠癌的首选方案,填补了癌症化疗的空白。1994年赛诺菲收购了德彪(Debiopharm)公司的奥沙利铂并获专业许可。1996年奥沙利铂以“乐沙定(Eloxatin)”的商品名在法国上市。2002年获得美国FDA批准。2004年乐沙定获得法国盖伦奖(Prix Galien Award)。这中间,乐沙定于1998年在中国上市比美国早了3年。我是一名药师,深谙其中艰辛和变化多端。我的癌症治疗主要使用靶向和化疗的FOLFOX方案。在经历强烈的毒副反应中,我仍感激那些新药研究的科学家们的勇气和人文情怀,他们有时抓住了那些稍纵即逝的机会,有时又要经历漫长的等待,有时只能把结果交给幸运。
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