编者按
遗传代谢性肝病种类繁多，临床表现多样且无特异性，容易误诊、漏诊。因此，临床医师在面对相应病例时，应建立正确的诊断思路并在其指导下，综合分析临床表现、实验室检查、影像学检查、肝活检病理以及基因检测等多方面信息，从而做出精准、快捷诊断。本刊特邀请首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授针对遗传代谢性肝病的诊断思路进行了总结与分享。
遗传代谢性肝病诊断思路概述
遗传代谢性肝病常起病隐匿，且临床表现缺乏特异性。在临床实践中，任何不明原因的肝功能或结构异常，在排除常见病因（病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤以及自身免疫性肝病等）后，均应考虑遗传代谢性肝病的可能。特别是对于发病年龄较早，伴有生长发育迟缓、血脂异常（甘油三酯或/和胆固醇水平显著升高或降低）以及明显的肝（或脾）肿大的患者，应高度警惕遗传代谢性肝病的可能性。通过归纳患者主要临床表现类型，结合影像学、病理检查及基因检测，可以为最终诊断提供重要线索。在诊断过程中，强调采取以临床思维为主导的综合评估模式，并积极采用多学科团队协作（MDT）。
临床表现为导向的诊断思路
临床上，可依据患者的常见临床表现，分为肝细胞损伤为主型、高胆红素血症为主型、胆汁淤积为主型和门静脉高压为主型，等。临床医生可通过患者的临床表现，有针对性地进行诊断性检查。
肝细胞损伤为主型诊断思路
肝细胞损伤为主型的遗传代谢性肝病，最常见的初始表现就是不明原因转氨酶升高。因此，对于转氨酶升高的患者，在排除常见病因后要考虑遗传代谢性肝病的可能。具体分为以下几种类型：1）无症状转氨酶升高，应考虑Wilson病（WD）、遗传性血色病及α1-抗胰蛋白酶缺乏症（亚洲人罕见）。2）伴有明显肝肿大和（或）低血糖，首先考虑糖原贮积病（GSD）。3）伴明显脂肪肝，应考虑WD、GSD、胆固醇酯储积症等。
ALT不明原因异常，首先要排除WD。该病在我国并不少见，为罕见病中常见病。我国《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》[1]提出，WD诊断推荐应用Leipzig评分系统。推荐下图按照诊断流程、分步骤进行评分（图1），一旦总分≥4分，即可确诊并启动治疗。其优点在于标准清晰可依，便捷灵活，可实现早诊早治，并且测序先于肝穿，有助于减少有创检查。《美国肝病研究学会肝豆状核变性实践指南（2022年版）》[2]将肝铜定量测定为诊断流程的重要步骤，其检测顺序放在了基因检测前面。因肝穿有创、且多数单位并没有开展肝铜定量，临床可行性差；另外，慢性胆汁淤积时肝铜定量也可以明显升高，也降低了其诊断特异性。我国指南与之相比，在诊断流程上具有一定的先进性和明显实用性。
需强调的是，肝组织铜染色阳性并不见得均罹患WD。慢性胆汁淤积性肝病、铜中毒、各种病因肝硬化，以及其他少见遗传代谢性肝病，都有可能出现肝铜染色阳性。肝铜染色阳性诊断思路见图2[3-4]：根据有无胆汁淤积、铜蓝蛋白是否降低，可有效缩小诊断范围。WD多表现为肝细胞损伤为主型，排除淤胆且血清铜蓝蛋白降低，常提示WD诊断。需注意的是，少数坏死后肝硬化因小叶结构紊乱而影响肝铜从胆汁排出，也可能出现肝铜染色阳性，但其血清铜蓝蛋白常仅为轻度降低（多＞0.1g/L）。
图1. 肝豆状核变性的诊断流程
（引自讲者幻灯）
图2. 肝铜染色阳性诊断思路
（引自讲者幻灯）
脂肪肝为表现的诊断思路
WD在早期阶段常表现为脂肪肝。此外，脂肪肝也可由其他许多遗传代谢性肝病引起，相关疾病在婴儿及儿童多见，成人也可能见到。对于儿童脂肪肝患者，如果没有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的危险因素，例如没有肥胖、久坐不动、没有NAFLD或2型糖尿病家族史，尤其在5岁以下就出现脂肪肝的，应高度警惕遗传代谢性肝病的可能性；另虽有NAFLD风险因素，但减肥、节食后仍无好转，也需警惕遗传代谢肝病。对于成人脂肪肝患者，首先需要排除酒精因素及代谢综合征相关因素。成人遗传代谢性脂肪肝的种类相对较少，主要包括WD、血色病（需注意的是：该病相关基因变异对NAFLD发生无直接致病作用，只是在西方白种人中发现罹患NAFLD易感性增加：p.C282Y纯合变异NASH发生风险增加约10倍）等。结合其他临床表现，成人遗传代谢性肝病相关脂肪肝诊断方向如下：1）若患者出现肝脾肿大，则可能涉及的疾病有GSD、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LAL-D）。2）若患者为冠心病患者，且发病年龄早于55岁（男性）或60岁（女性），伴有黄瘤，血清LDL-C、甘油三酯水平升高，则可能是家族性高胆固醇血症（FH）。3）若患者表现为血清LDL-C、Apob降低，棘型红细胞以及色素性视网膜炎，则可能是家族性低β脂蛋白血症（FHBL）或无β脂蛋白血症（ABL）。
高胆红素血症为主型诊断思路
以长期不明原因胆红素升高为主要表现而转氨酶正常的患者，首先需明确胆红素升高是以非结合胆红素还是结合胆红素升高为主。若以非结合胆红素升高为主，可根据是否存在贫血、网织红细胞比例升高、乳酸脱氢酶升高、触珠蛋白降低、胆石症、脾脏肿大等，确定是否存在溶血性疾病。在排除溶血性疾病后，方可考虑先天性高非结合胆红素血症，如Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征。若以结合胆红素升高为主，在排除胆汁淤积相关疾病后，需考虑Dubin-Johnson综合征或Rotor综合征[5-6]。
图3. 黄疸诊断思路
（引自讲者幻灯）
胆汁淤积为主型诊断思路
可表现为胆汁淤积的遗传代谢性疾病约100多种，例如α1-抗胰蛋白酶缺乏症 (SERPINA1)、Alagille综合征 (JAG1、NOTCH2)、关节挛缩、肾功能不全和胆汁淤积综合征 (VPS33B、VIPAR)、Caroli病和先天性肝纤维化 (PKHD1)、21三体综合征、脂肪酸氧化缺陷 (SCAD、LCAD）等。当胆道堵塞或梗阻时，胆管腔内胆汁酸增多，GGT易从毛细胆管膜洗脱，入血后引起GGT升高。胆汁酸合成、运输障碍，胆管腔内胆汁酸缺少或相对不足，GGT正常或低水平。血清GGT水平正常的胆汁淤积症，更常见于遗传代谢性疾病。
肝纤维化/肝硬化为表现的诊断思路
有70余种遗传代谢性肝病都可以发展为肝纤维化或肝硬化[7]。在重视肝细胞损伤指标（ALT/AST）、胆酶（ALP/GGT）等指标同时，也不要忽略乳酸、血糖等生化异常，后者有时可提供肝硬化病因线索。乳酸升高的原因可能为糖异生障碍、线粒体障碍、糖原累积症、有机酸血症、脂肪酸氧化障碍等；低血糖的原因可能为糖原累积症、脂肪酸氧化障碍、线粒体障碍。青少年/成人可表现为肝硬化的常见遗传代谢性肝病如图4所示。
图4. 儿童/青少年/成人可表现为肝硬化的常见遗传代谢性肝病
（引自讲者幻灯）
影像学检查提供诊断线索
部分遗传代谢性肝病在影像学方面有特征性改变。熟知常见遗传代谢性肝病的特征性影像学改变有助于快速诊断。患者出现不明原因的多脏器影像学异常，尤其存在器官发育缺陷时，应高度怀疑遗传代谢性肝病。
遗传性血色病：肝脏CT显示密度弥漫均匀性增高，CT值可上升至 75-130Hu，而表现为“白肝”。核磁共振成像（MRI）T1加权像、T2加权像信号均降低，尤其T2加权像更明显，常表现为“黑肝”。
肝豆状核变性：部分肝硬化患者MRI T2 加权像上，表现为多发低信号结节被高信号间隔包围，形成一种独特的“蜂窝状模式”，该影像学改变虽然没有病因特异性，但常见于WD。
Alagille 综合征：胸椎CT可显示有“蝴蝶状椎骨”。
尼曼-匹克病：肝脾肿大伴有肺部浸润性病变。
Caroli病：CT显示肝内存在大小不等胆管囊性扩张，增强后囊性病灶内可有“中心点征”；磁共振胰胆管成像显示囊性扩张与肝内胆管相交通。
囊性纤维化：胆汁性肝硬化同时肺部CT显示有支气管扩张，气道黏液栓以及小气道病变-树芽征，肝脏及胰腺表现为脂肪变性。
其他。
郑素军教授团队曾确诊1例“ALT和GGT反复异常10余年、血糖升高2年”的肾囊肿-糖尿病综合征患者。因发现CT胰腺发育缺失，胰体、胰尾缺失，双肾多发囊肿，从而怀疑该病，应用多重连接依赖式探针扩增检测到HNF1B基因 exon 1-9 杂合缺失而确诊。
图5. 部分遗传代谢性肝病的影像特点
（引自讲者幻灯）
病理诊断思路
病理诊断在遗传代谢性肝病中起着重要的作用。通过肝活检可以进一步明确病因，并结合其他检查手段为患者提供准确的诊断方向。
遗传代谢性肝病病理诊断思路如下[8]。
图6. 遗传代谢性肝病病理诊断思路
（引自讲者幻灯）
基因检测的恰当解读
基因检测是明确遗传代谢性肝病诊断的有效手段。近20年来,由于全外显子组测序（WES）等二代测序（NGS）技术的成熟和发展，检测成本呈指数级下降，WES已成为遗传代谢性肝病主要的检测方法，使得越来越多的不明原因肝病的成人和儿童得到了成功诊断。临床医师应能准确解读基因检测结果。若能进一步掌握生物信息学分析，以及基因变异致病性的软件预测方法，结合临床表现则有可能减少致病变异漏检率，增加诊断成功率。例如，二代外显子测序结果呈阳性，并不一定意味着所检测到的基因变异就是导致临床表现的致病基因；同样，阴性结果也不能直接断定不存在遗传代谢性肝病，也有可能存在假阴性的结果，原因可包括报告质量控制、探针没有覆盖、WES测不出或测不准的变异、新的致病基因和疾病尚未发现、非经典孟德尔遗传等[9]。因此，在面对一次NGS阴性结果时，不应轻易排除相关疾病的诊断，而应分析可能导致阴性结果的原因。
临床中遇到以下几种情况即建议进行数据重新分析：(1）未明确诊断的阴性报告，怀疑为单基因疾病；（2）针对常染色体隐性遗传疾病，只发现与表型相关的一个变异；（3）检测报告的结果提示与表型相关的变异类型为VUS；（4）受检者出现新的表型，或较之前报告的表型有新补充和关注的疾病方向；（5）家族内出现相同表征的患者[9]。
小结
遗传代谢性肝病总类多，多属于罕见病，临床表现多样，如何实现精准、快速诊断，这给我们临床医生带来了极大挑战！在此过程中，掌握正确的临床思维至关重要！有助于指导合理使用实验室检查、影像学、基因检测和病理检查等手段，以高效寻找诊断线索和依据。对于诊断困难病例，应及时启动综合多学科团队的协作（MDT），有助于从多个角度全面评估患者的状况，从而明确诊断。
参考文献：
1. 中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组.肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）.中华肝脏病杂志, 2022,30(1): 9-20
2. Michael L Schilsky, Eve A Roberts, et al. Hepatology. 2023 Apr 1;77(4):1428-1455. doi: 10.1002/hep.32805.
3. MacSween’s pathology of the liver. 8th edn. London: Churchill Livingstone, 2023.
4. P Guarascio, F Yentis, et al. Journal of clinical pathology 1983 Jan;36(1):18-23
5. 张杰, 郑素军. 溶血性黄疸的临床特征及鉴别诊断[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 3606:1423-1427.
6. 白洁, 郑素军, 段钟平. 4种常见先天性高胆红素血症的临床特征及诊断思路[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 3508:1680-1683.
7. Ferreira,CR et al .Molecular Genetics and Metabolism 127 (2019) 117–121;www.iembase.org/gamuts
8. 刘晖,郑素军.遗传代谢性肝病的病理诊断思路.中华肝脏病杂志,2022,30(11):1253-1258
9. 王征,侯维,郑素军.二代测序在遗传代谢性肝病诊断应用中的挑战及思考[J].临床内科杂志,2024,41(4):221-224.