编者按
编者按：在过去的50年里，中国普通人群中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的流行率已从8.2%降至3.6%。然而60岁及以上人群的HBsAg流行率却呈现上升趋势。乙型肝炎在老年人群中从急性转为慢性的现象更为普遍，预计未来这一年龄段人群的乙型肝炎病毒（HBV）感染者数量将会增加。随着人口老龄化的加剧，慢性乙型肝炎（CHB）患者出现合并症的比例显著上升，HBV感染相关的肝细胞癌（HCC）的发病年龄也随之增长。年龄已成为影响HBV相关慢加急性肝衰竭（ACLF）患者预后的一个关键因素。老年CHB患者治疗需要多学科协作，优化治疗方案，提高依从性，增强抗病毒治疗的持续性。在“第十六届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点与热点学术会议”上，青岛市市立医院辛永宁教授就60岁以上慢性乙肝感染者的情况及治疗策略进行了阐述。
60岁以上慢性乙肝感染者概况
一项荟萃分析[1]共纳入3 740项研究、2.31亿受试者，显示在全国范围内，一般人群合并HBsAg流行率从1973~1992年的8.2%下降至2006~2021年的3.6%，流行率显著下降。然而，不同年龄人群的HBsAg流行率变化存在差异，≥60岁人群的HBsAg流行率升高。2021年估计全国HBsAg流行率为3.0%，并且随年龄增高而增加（图1）。
图1. 不同地区、不同性别、不同年龄2021年估计HBsAg流行率
（引自讲者幻灯）
研究[2]显示，50岁以下患者的清除率为83.72%，50岁以上患者的清除率为63.64%，50岁以上的人从急性肝炎进展到慢性肝炎的速度高于预期，风险显著升高。
NAs治疗可以有效抑制病毒复制、改善患者预后，肝脏相关的全因死亡率随之下降[3]。过去20年，CHB患者的平均年龄显著增加[4]。据估计，我国≥60岁老年感染者占HBV总感染人数的两成，达1 658万；此外，目前40~60岁感染者近3 000万，未来几十年老年HBV感染者群体将进一步扩大[5]（图2）。
图2. 随着治疗发展，CHB 患者死亡率降低，老龄化问题凸显
（引自讲者幻灯）
研究[6]显示2013年到2016年，≥45岁CHB患者占比显著升高，非酒精性脂肪肝、高血压、肾损伤、骨质疏松等各种合并症比例显著升高，给患者管理带来了更多挑战（图3）。
图3. CHIRA数据库回顾性横断面分析：对比2013年（n=14 545）和2016年（n=11 648）CHB患者的年龄和合并症情况
（引自讲者幻灯）
兰州大学第二医院一项回顾性研究[7]表明，近5年HCC患者人数增多，平均确诊年龄增大，以男性为主且呈上升趋势。近5年患者更容易受到HCC家族史、HBV家族史、低病毒血症的影响，存在较严重的肝脏炎症的机会更大，更容易受到肝纤维化、肝硬化的影响。
天津市第三中心医院的一项回顾性研究[8]发现，年龄是影响 HBV-ACLF患者预后的一项重要因素，老年HBV-ACLF患者预后往往较差；老年组患者由 APASL-ACLF 标准进展至符合 EASL-ACLF标准的比例是明显增加的，且老年组的病死率要明显高于非老年组；基线动脉血乳酸、继发院内感染、总胆红素最大变化速率、终末期肝病模型评分（MELD）最大变化速率以及慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评分（CLIF-SOFA）最大变化速率是老年 HBV-ACLF 患者进展的独立危险因素。
60岁以上慢性乙肝感染者治疗策略
老年CHB患者的治疗原则
老年患者与一般慢性乙肝患者治疗无异，年龄不应作为慢性乙肝抗病毒治疗的禁忌证。但老年患者常存在多病共存、脏器功能下降的情况，因此老年患者的治疗应严密监测不良反应[9]。治疗目标方面，短期目标包括抑制病毒复制，降低病毒载量；改善肝脏炎症，保护残余肝功能；长期目标为预防肝硬化、肝癌，降低死亡率[10]。
老年CHB患者的治疗面临多重挑战，包括肾功能衰退导致药物毒性风险增高，骨质疏松、心血管等合并症，以及药物间相互作用复杂[11]等。治疗需要多学科协作，采用联合管理模式，联合肝病科、肾病科和骨科协作优化治疗方案；积极进行患者教育，提高依从性，增强抗病毒治疗的持续性。
治疗方案推荐[12]：一线药物：（1）恩替卡韦（ETV）：低耐药率，适合肾功能轻度受损者；（2）丙酚替诺福韦（TAF）：肾毒性和骨毒性较低；（3）艾米替诺福韦（TMF）：肾毒性和骨毒性低，上市时间短，证据较少。个体化治疗策略方面，对于肾功能不全患者：TAF为首选，ETV需调整剂量；对于骨质疏松患者：避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）；联合骨质保护措施。
国内外指南对于老年或合并症患者的推荐见下图[13-14]。
图4. EASL指南与我国指南对于老年或合并症患者的推荐
（引自讲者幻灯）
意大利一项前瞻性观察性研究[15]纳入146例长期接受TDF治疗后换用TAF的CHB患者，中位年龄69岁，部分伴有合并症。结果显示，长期接受TDF治疗且伴有合并症的老年患者换用TAF后，病毒学和生化学应答保持稳定且肾功能有所改善。
在管理老年CHB患者时，对于肝硬化患者，应选择低毒性的抗病毒药物，例如TAF或调整剂量的ETV，并严格监控肝功能，以预防HCC的发生。对于HBsAg阳性且病毒载量较低的患者，应定期监测病毒载量的变化。在肝癌的监测与预防方面，对于高风险人群（具有家族史、低病毒载量或肝硬化者）应进行定期监测。对于那些合并肝硬化的患者，建议每3至6个月进行一次超声检查，并结合甲胎蛋白（AFP）筛查。
2024年12月，侯金林教授等在《新英格兰医学杂志》在线发表题为“Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B”的论文[17]，首次引入了靶向HBV RNA的小核酸药物和免疫激活药物的治疗策略，使得乙肝治愈率首次突破30%大关。尤其令人振奋的是，HBsAg水平＜1000 IU/mL的患者治愈率高达47%。并且该研究受试者的年龄范围为18~65岁。目前大多数乙肝新药临床试验的年龄设置在18~60岁，少数试验18~65岁，未来老年人群的功能性治愈需要进一步探索。
老年CHB患者的治疗探索
我国多家机构学者联合开展的一项回顾性医保给付数据分析[18]显示，我国CHB患者的整体年龄逐渐增加，临床上遇到的CHB患者在“变老”，除肝脏疾病外，他们合并的高血压、高脂血症、肾损害和骨质疏松和（或）骨质疏松相关骨折等肝外合并症的比例增加。这提示，在管理中国老年CHB患者时，应考虑个体化治疗和密切监测。
长期使用TDF可能会加重老年慢乙肝患者骨折风险。中国香港中文大学一项回顾性研究[19]比较了ETV和TDF长期治疗老年慢乙肝患者发生骨折的风险。结果显示，在治疗的前24个月内，接受ETV治疗与接受TDF治疗的患者发生骨折的风险无显著差异；治疗24个月后，与接受ETV治疗的患者相比，接受TDF治疗的患者发生骨折的风险增加。这提示应根据患者年龄和合并症个性化选择NAs。
2024年8月发表于The Lancet Gastroenterology & Hepatology杂志的一项研究[20]评估了在病毒学抑制状态下的CHB患者中，从TDF转换为TAF的疗效和安全性，填补了现有治疗策略中的重要空白，特别是针对那些存在肾功能不全或骨质疏松风险的患者，为老年CHB患者和有基础疾病的患者提供了新的治疗策略。
辛永宁教授牵头的一项多中心真实世界研究[21]探讨了TAF在老年CHB患者中的应用价值和其对骨骼和肾脏的影响。该研究纳入在青岛市5家中心接受 TAF 抗病毒治疗的 60 岁及以上 CHB 患者 36 例。研究结果表明，在接受TAF治疗24周后，36名患者中有83.3%实现了完全病毒学应答，且24周时的直接胆红素（DBil）和胱抑素C（Cys C）水平相较于治疗前有显著下降。在18名CHB患者完成的48周随访中，完全病毒学应答率达到了94.4%；同时，间接胆红素（IBil）和总胆汁酸（TBA）水平上升，腰椎及股骨颈骨密度T评分也有所提高，肝脏硬度测量（LSM）水平与基线相比差异具有统计学意义。然而，β2-微球蛋白（β2-MG）、尿视黄醇结合蛋白（URBP）、α1-微球蛋白（α1-MG）在治疗前后的差异并未显示出统计学意义（表1、表2）。
表1. TAF治疗基线期与24周数据对比
（引自讲者幻灯）
表2. TAF治疗基线期与48周数据对比
（引自讲者幻灯）
这项研究揭示了TAF在60岁及以上CHB患者中具有良好的抗病毒效果，能够帮助更多患者达到完全病毒学应答，且未发现其对肾脏有损害作用，同时能够改善骨密度和减轻肝纤维化程度。
辛永宁教授领导的研究团队进行了一项针对60岁及以上CHB患者的TAF治疗研究，并发布了2年的随访数据[22]。研究结果表明，在整个随访期间，血尿素氮（BUN）、估算肾小球滤过率（eGFR）、尿蛋白、α1-MG、β2-MG、URBP等关键指标均未出现显著变化。此外，在96周时，血肌酐水平与基线期相比有显著下降。腰椎和股骨颈的骨密度T评分也显示出显著的提升。随着TAF治疗时间的延长，从24周到96周，完全病毒学应答率持续增加。与基线期相比，48周和96周的HBsAg水平显著下降，HBeAg血清学转换率在48周和96周也有所提高。同时，与基线期相比，24周和96周的DBil水平显著降低。研究证明，60岁及以上的CHB患者口服TAF抗病毒治疗2年，未引起显著的肾功能损害，并且对腰椎和股骨颈的骨密度有显著的正面影响，完全病毒学应答率逐渐提高，HBsAg水平和DBil水平也显著降低。截至2024年12月10日，所有受试者的基线入组工作已完成，部分受试者已经完成了随访。
老年人应用TMF治疗的首个真实世界研究[23]纳入了45例65岁以上的CHB伴肝硬化患者，评估了TMF治疗48周后，在第12、24、48周时的病毒学应答率、ALT、eGFR、肌酐以及血磷和血脂等指标的变化。患者平均年龄为69.0岁。TMF治疗12周、24周和48周后的完全病毒学应答率分别为32.4%、70.0%和84.6%，同时HBV DNA水平较基线显著下降。治疗48周后，HBsAg水平有所下降，但未观察到HBsAg转阴或血清学转换的患者。ALT水平在治疗48周后也有所下降，且ALT复常率分别达到88.9%和70.4%。研究发现，基线与治疗48周后的eGFR、肌酐、磷、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平差异无统计学意义，且未观察到严重不良反应事件。该研究表明，对于65岁及以上的慢性乙型肝炎及肝硬化患者，TMF能显著抑制HBV DNA复制，具有较高的ALT复常率和良好的耐受性，同时在骨骼、肾脏和血脂方面显示出良好的安全性。
病例分享：老年CHB患者接受挽救性治疗1例
患者为一名71岁的女性，初始抗病毒治疗选择ETV，治疗24周后HBV DNA降至检测下限以下，肝肾功能正常。ETV治疗3年后，患者出现轻度肾功能损害，未调整治疗方案。5年后肾损害加重，遂更换为TAF治疗，治疗48周和96周后，肾功能显著改善。此病例提示，在发生肾功能损害的患者中，特别是老年患者，TAF作为抗病毒治疗的挽救性选择是有效的。未来，TAF可能成为老年患者的首选治疗方案。
小结
随着年龄增长，60岁以上的CHB患者数量逐渐增多，合并症风险也随之增加，导致HCC的发生率上升。因此，在进行抗病毒治疗时，必须同时考虑治疗效果和患者的安全性，制定出最优化的个体化治疗方案。重点监测这些高风险人群，采取预防措施以降低HCC的风险，并通过多学科团队合作来提供综合治疗。展望未来，功能性治愈的目标对于老年人群同样重要，他们不应被排除在外。
参考文献：
[1] Gut. 2023 Nov 24;72(12):2354-2363. doi: 10.1136/gutjnl-2023-330691. PMID: 37798085; PMCID: PMC10715530.
[2] Ulster Med J. 2018 Oct;87(3):177-180.
[3] Wang et al. China CDC Wkly. 2020;2(31):596–600.
[4] Lim et al. Aliment Pharmacol Ther. 2022;55(8):921–943.
[5] Wang et al. BMC Infect Dis. 2019;19(1):811.
[6] Hou et al. J Comp Eff Res. 2021;10(8):647–657.
[7] 金盼盼,李娟,刘天府,等. 乙型肝炎相关原发性肝细胞癌人群疾病特征近5年变化趋势：一项单中心横断面回顾性研究[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(11)：997-1004.DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20240326-00159
[8] 刘磊，等. 中华老年医学杂志,2022,41(1):51-56.
[9] Yapali S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Jan;13(1):193-201.e1.
[10] 加速消除乙型肝炎病毒感染：扩大预防和治疗专家建议[J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(6):497-503.
[11] Martin P, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Aug;20(8):1766-1775.
[12] Zhang, MY, et al. Chinese Journal of Hepatology, 2022, 30(11):1133-1136.
[13] EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370–398.
[14] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会..中华肝脏病杂志, 2022, 30(12): 1309-1331.
[15] Loglio et al. Hepatology. 2020;72:481.
[16] Ding, Y, et al. Chinese Journal of Hepatology, 32(5), 399-401.
[17] Çelik M. et al. Croatian Medical Journal, 2024, 65(3), 305-312.
[18] Yida Yang, et al. APASL2019, Manila, Poster 640.
[19] Yip TC, et al. J Hepatol. 2024 Apr;80(4):553-563.
[20] JANSSEN HLA, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2024, 9(8): 718-733.
[21] 宋玉文, 陈立震, 金文文, 等. 富马酸丙酚替诺福韦治疗青岛地区60岁及以上慢性乙型肝炎患者的有效性和安全性[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(5): 1061-1069.
[22] Jie Tan, Yongning Xin, et al. APASL 2024.
[23] 褚萨萨, 刘兴, 徐成, 等. 艾米替诺福韦治疗65 岁以上慢性⼄型肝炎及肝硬化患者的有效性及安全性[J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(10): 904-909.