原发性肺腺癌转移到胰腺较为罕见，占所有胰腺恶性肿瘤的<0.3%。由于原发性胰腺癌的预后和治疗方案与原发灶的胰腺转移有很大差异，因此准确的诊断至关重要。
本文报道了1例65岁男性患者，因出现显著体重下降、疲劳、腹痛和黄疸入院，发现胰腺肿块，最初被认为是原发性胰腺癌，通过早期应用二代测序（NGS）被诊断为携带EGFR突变的肺腺癌伴胰腺转移。患者在早期临床病程中使用NGS技术不仅改变了治疗策略，而且极大地改善了预后。虽然转移性胰腺癌的预后和生存率较差，但EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有较高的缓解率。
病例表明，在病程早期及时应用NGS技术对实体瘤患者的诊断、治疗和预后至关重要。
患者男，65岁，无吸烟史，既往有高血压、高脂血症、甲状腺功能减退症、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停和抑郁症，因腹痛加重到美国西达赛奈医疗中心急诊科就诊。患者在6个月期间无意中体重大幅下降35磅，并伴有疲劳、食欲不振、腹痛和浅色大便。体格检查发现黄疸伴巩膜黄染。急诊科肝功能检查结果显示总胆红素水平17.1 mg/dL，碱性磷酸酶水平1138 U/L，天冬氨酸转氨酶水平332 U/L，丙氨酸转氨酶水平846 U/L。腹部和骨盆CT扫描显示胰腺钩突区有一个约25×16 mm肿块，延伸至胰头和胰体，伴有胰颈内胰管扩张（图1A），贯穿胰体部的低密度影（图1B）。
患者接受了内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP），括约肌切开术和胆总管狭窄远端金属支架置入术。胰头和胰体的内镜超声引导下的细针穿刺活检诊断为腺癌。未见胰周淋巴结。支架置入术后2周，患者CA 19-9水平为97 U/mL。在初始诊断时进行NGS检测。胸部CT扫描显示，右肺上叶后段（12×8 mm）（图2）和左肺上叶中央（未显示）有可疑毛刺状结节，结果不确定。与多学科团队协商后，确定该患者的胰腺肿瘤在技术上是可切除的，但考虑到高肿瘤负荷、胰腺内肿块弥漫性以及可疑的肺结节，需要在手术前进行新辅助化疗。计划对右肺结节进行活检。图2 胸部CT扫描显示右肺上叶后段有一个12×8mm的裂隙周围毛刺结节。改良的FOLFIRINOX （mFFX；亚叶酸/5-氟尿嘧啶/伊立替康/奥沙利铂）作为新辅助治疗方案。胰腺组织的NGS显示EGFR S768I和G719C功能获得性（GOF）突变。S768I和G719C突变分别位于EGFR蛋白酪氨酸激酶结构域的第20外显子和第18外显子。生物学相关基因组突变的完整列表见表1。随后胰腺活检组织的免疫组化染色显示甲状腺转录因子-1（TTF-1）和napsin A呈阳性（图3）。怀疑患者的肿瘤可能不是原发性胰腺恶性肿瘤。TTF-1和napsin A已被证明是鉴别原发性肺腺癌和肺转移癌的有用诊断标志物，而EGFR是NSCLC中常见的致癌驱动基因。检测结果提示，患者肿瘤的原发部位可能是肺而不是胰腺。未给予mFFX治疗。随后，对CT扫描上看到的毛刺状肺结节进行了针吸活检术，结果显示与之前的胰腺活检具有相似的组织形态、免疫特征和基因突变，证实原发性NSCLC伴胰腺转移。患者开始接受奥希替尼治疗。在3个月随访时，患者报告整体感觉好转，食欲改善，体重增加了15磅。后续随访的胸腹CT扫描显示右肺上叶结节改善，胰头肿块缩小（图4）。图4 （A- B）奥希替尼治疗后3个月随访的腹部CT扫描显示，胰头和胰体内肿块缩小，胰腺导管扩张减少。（C）奥希替尼治疗后续随访的胸部CT扫描显示右肺上叶后结节缩小。
原发性恶性实体肿瘤转移至胰腺的情况罕见，约2%的胰腺肿块起源于不同的原发部位，最常见的是肾、乳腺、黑色素瘤、肺和结直肠原发灶。来自肺部原发灶的胰腺转移约占所有胰腺转移灶的9%-14.7%，占所有胰腺恶性肿瘤的<0.3%。继发性胰腺肿瘤很少与原发性肿瘤同时诊断。据报道，从初次诊断肺癌到发现胰腺转移的平均间隔时间为2.4年，许多继发性胰腺肿瘤是在常规随访影像学中发现的。在本文病例中，在初步诊断为胰腺癌后，发现右肺上叶和左肺上叶的结节。鉴于既往报道约有20%的患者被发现有胰腺癌伴肺转移，且组织学证实为胰腺癌，因此在CT扫描中发现的肺结节被认为是原发性胰腺恶性肿瘤的转移灶，转移性胰腺导管腺癌（PDAC）新辅助治疗和一线治疗的标准疗程mFFX最初计划作为患者的一线治疗。目前的NCCN胰腺癌临床实践指南建议对所有经组织学证实的胰腺癌患者进行基因检测、微卫星不稳定性检测和/或错配修复缺陷检测。肿瘤/体细胞分子谱分析仅推荐用于局部晚期或转移性胰腺癌患者。在本文病例中，虽然从技术上讲，患者的肿瘤被归类为可切除，但注意到肺部有可疑但非特异性结节，故在诊断时立即要求进行体细胞检测，结果显示EGFR S768I和G719C GOF突变。已知EGFR在胰腺癌中高度保守，但在NSCLC中通常发生突变，这表明胰腺癌的初步诊断可能有误。因此，在开始mFFX新辅助治疗之前，对肺结节进一步检查，之后开始使用奥希替尼治疗。考虑到EGFR突变型NSCLC患者的缓解率约为70%，在患者的早期诊断检查中使用NGS检测不仅改变了治疗策略，而且大大改变了原发肿瘤的诊断和患者的预后。NGS是一种高度敏感的工具，可以对多个基因进行定量分析和同时评估，当这些基因发生变异时，可以作为靶向治疗的可操作性生物标志物。EGFR基因突变是NSCLC中最常见的可靶向驱动基因突变。其他可通过NGS识别并具有潜在靶向治疗的基因变异包括ALK、ROS1、NTRK、RET、MET 、KRAS、BRAF和HER2等。在美国，EGFR突变发生在大约15%的NSCLC患者中，在非吸烟者和亚洲人群中发生率较高。EGFR是跨膜受体家族的一员。在通过配体结合激活后，EGFR在增殖信号通路中经历自二聚化和异二聚化，从而增强细胞增殖，减轻细胞凋亡，并触发血管生成生长因子的表达。最常见的两种EGFR突变是外显子19的缺失（del19）和外显子21的氨基酸置换（L858R），这两种突变占NSCLC所有EGFR突变的约85%。其余的“罕见”突变包括EGFR基因外显子18-25的点突变、插入和缺失。在晚期NSCLC中，EGFR突变导致了较好的预后，提示了对EGFR TKIs 治疗的敏感性。因此，EGFR TKIs靶向治疗是EGFR阳性NSCLC患者的首选一线治疗，应在化疗和免疫治疗之前考虑。奥希替尼是第三代EGFR TKIs，可通过C797氨基酸共价键与EGFR突变体不可逆结合，通过AKT、MAPK和RAS等多种下游通路抑制肿瘤细胞生长和增殖。对于G719C和S768I等罕见突变，奥希替尼也显示出活性。3个月治疗后，本文患者表现出显著的临床改善，同时对奥希替尼治疗耐受性良好，这得益于进行了早期的NGS体细胞检测。除了NGS，包括TTF-1和napsin A在内的组织病理学免疫组化的早期应用，为治疗开始前辅助诊断原发性肺腺癌提供了有价值的信息。TTF-1是主要的转录调节因子，在维持正常肺的终末呼吸单位细胞功能中起重要作用。常用于鉴别原发性肺腺癌和继发性肺转移。另一种肺特异性标志物是napsin A，这是一种参与表面活性蛋白成熟过程的天冬氨酸蛋白酶，已被证明在区分原发性肺腺癌和转移性肺腺癌方面比TTF-1更具有敏感性和特异性。因此，对于可疑的原发肿瘤部位，在经组织学证实为腺癌时，应考虑早期的组织病理学和免疫组化分析。NGS在早期胰腺癌中的应用仍然有限。大多数情况下，PDAC患者的体细胞检测是在手术切除或转移性病变活检后进行的。肿瘤组织中的体细胞和胚系突变通常使用“tumor-normal”测序设计进行鉴定，即将癌组织与匹配的非癌组织样本进行比较，以确定哪些突变是肿瘤特有的。当无法获得匹配样本时，可以将肿瘤突变与gnomAD（基因组聚合数据库）等数据库进行比较。一项纳入336例PDAC患者的研究报告，NGS在26%的队列中发现了潜在的可操作变异。这凸显出有必要在诊断时尽早实施测序，以识别携带可接受靶向治疗的基因突变的胰腺癌患者亚群，或者在整个病程中选择更合适的临床试验。此外，对于具有潜在可切除性疾病的患者、高危患者（如高肿瘤负荷、疼痛或肿瘤标志物水平升高[CA 19-9]），或怀疑病变有转移时，应优先考虑NGS检测。目前研究已经确定了PDAC的主要驱动突变，包括KRAS、TP53、SMAD4和CDK2NA。尽管如此，在病程早期对这些肿瘤进行胚系和体细胞检测仍然至关重要，不仅如本病例所示，而且在开发和测试可切除和晚期PDAC的新治疗方法的过程中也得到了证明。此外，越来越多的证据表明，对于同源重组缺陷或体细胞BRCA1和胚系BRCA2基因突变的患者，铂类化疗和PARP抑制剂是有益的。突变丰度（可在NGS平台获取），可以提供对体细胞和胚系突变状态的了解，从而对新辅助和个体化治疗选择产生影响。目前正在研究利用NGS数据来确定新的预测和预后标记物或基因特征，以指导临床治疗策略。该患者因及时使用NGS检测发现携带EGFR突变，靶向治疗（EGFR TKIs）已被证明可以改善携带EGFR突变的晚期NSCLC患者的无进展生存期和总生存期。在本病例中，及时使用NGS提供的有用信息，从而对治疗和预后产生重大影响。在早期诊断过程中增加体细胞和胚系检测，可以最大限度地制定合适的治疗策略，并为晚期和侵袭性恶性肿瘤（如肺癌和胰腺癌）患者探索新的治疗途径、预测性标志物和选择临床试验提供依据。参考文献：
Chen L, Davelaar J, Gaddam S, Kosari K, Nissen N, Chaux G, Lee C, Vail E, Hendifar A, Gong J, Reckamp K, Osipov A. Early Application of Next-Generation Sequencing Identifies Pancreatic Mass as Metastasis From an EGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Nov 17;21(1):6-11. doi: 10.6004/jnccn.2022.7053. PMID: 36395704.
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