驱动基因阳性 NSCLC 脑转移怎么治疗？最新指南来了！

驱动基因阳性的 NSCLC 脑转移的诊断过程主要包括两个关键部分：明确颅脑转移瘤的存在与来源、以及驱动基因的分型；前者主要依赖 MRI 等影像学检查，而后者主要借助于组织和体液的分子检测。NSCLC 在脑转移的早期阶段往往没有明显的症状和体征，其症状和体征取决于脑转移灶的数量和位置，大多为非特异性。相比于 CT，MRI 对早期、小转移病灶比较敏感。颅脑 MRI 增强应作为 NSCLC 脑转移的首选诊断方法，强调在整个肺癌病程中结合患者自身情况动态检查以及时发现脑转移。对有 MRI 禁忌证的患者，或出现脑转移急症时，可考虑 CT 替代。PET-CT 检测脑转移敏感性（27.3%）不如 MRI，容易漏诊，故不建议使用 PET-CT/MRI 作为 NSCLC 的脑转移初始诊断方式；即使已完成全身 PET-CT/MRI 检查，如不能确定脑转移，仍建议行颅脑薄层增强 MRI，以确保未漏诊任何潜在的脑转移灶。

推荐 1：颅脑增强 MRI 检查是判断脑实质转移的首选影像检查（1A）。

推荐 2：当患者无法行颅脑增强 MRI 或出现脑转移急症时，颅脑增强 CT 可作为替代影像检查手段（1D）。

推荐 3：对于脑转移高危驱动基因阳性 NSCLC 患者，如果全身 PET-CT/MRI 检查未发现脑转移，仍建议行颅脑薄层增强 MRI 排除（1D）。

目前，如果原发性肺癌明确，影像学可以明确脑转移，病理检查则不是必要确诊步骤，但可以作为诊断和评价治疗的辅助手段，特别是在原发灶和颅内转移基因突变表型不一致的情况下。如果治疗过程中原发灶与颅内转移灶疗效不一致，可考虑进一步明确颅内转移灶的基因突变表型。近年来，脑脊液的液体活检已成为 NSCLC 脑转移诊断的重要手段之一。小样本研究提示，脑脊液循环肿瘤 DNA（ctDNA）评价驱动基因更能代表脑转移灶的基因突变情况，而且脑脊液（CSF）中的驱动基因突变检出率高于血浆，可作为血浆分子检测的有效补充，也能为靶向药耐药后提供治疗依据。

推荐 4：影像学考虑脑转移，且肺部原发肿瘤明确时，脑组织病理检查不是肺癌脑转移的必要确诊步骤（1D）。

推荐 5：NSCLC 脑转移患者应进行驱动基因的分子检测（1A），基于组织、血浆或脑脊液标本检测的结果均可指导临床治疗（1D）。

NSCLC 脑转移的治疗可以大致分为神经症状控制和针对脑转移瘤处理两部分：前者包括降颅压、改善水肿、癫痫防治、改善神经症状等；后者指局部手术、放疗和全身用药（靶向治疗、化疗、免疫治疗等）。

1、局部干预与全身用药时机和顺序的选择

与传统的脑转移治疗模式不同，目前在无脑转移相关症状的情况下，协作组认为在充分 MDT 讨论后可推迟针对颅内转移灶的放疗或手术干预，优先使用靶向治疗（特别是 EGFR、ALK 等循证充分的靶点），直至颅内病情进展。尽管越来越多的证据支持将靶向治疗作为一线初始方案，但协作组仍建议在制定方案前，应进行充分的 MDT 讨论，遵循个体化的原则，兼顾疗效、生活质量和患者的意愿。

推荐 6：在制定驱动基因阳性 NSCLC 脑转移治疗方案前，推荐进行 MDT 讨论，遵循个体化的原则，兼顾疗效、生活质量和患者的意愿（1D）。

推荐 7：对于无症状的脑转移患者，可考虑推迟针对颅内转移灶的放疗或手术干预，优先使用靶向治疗（1A）。

2、靶向药物耐药颅内进展的处理

协作组在本指南制定过程中，汇总了 36 项靶向治疗 NSCLC 研究，在不考虑联合或单药、一线二线用药的情况下，经治后的中位颅内无进展生存期（PFS）均值约为 12.93 个月（95%CI: 10.94-14.92），提示一半的 NSCLC 脑转移患者在服用靶向药约 1 年后会发生颅内进展。协作组建议在服用靶向药 1 年后应积极监测颅内进展情况，对靶向治疗相对不敏感的 EGFR 非经典突变、HER2、BRAF V600 等靶点，评估时间应更为提前。

初始靶向药物治疗后，如颅内病变进展，首先要明确是否伴随颅外进展，对于颅外病变控制良好而颅内进展患者，可以继续服用原靶向药，针对脑转移灶行局部处理（优先推荐放疗）。部分患者可能是由于颅内靶向药物浓度较低，有部分第三代 EGFR-TKIs「剂量倍增」后，颅内病变仍能得到一定程度的改善（部分靶向药物）。如果伴随颅外进展，需要结合颅内进展是否伴随相关症状决定局部治疗是否介入，推荐再次进行基因检测，根据检测结果指导全身治疗。

图 1. 驱动基因阳性 NSCLC 脑转移一般治疗流程

3、靶向治疗

（1）EGFR

NSCLC 中可干预的靶点通常按发生率被分为常见（≥5%）和罕见（<5%）两类。针对脑转移患者，靶向 EGFR 不仅能够控制颅内病变，而且在一定条件下优于局部治疗。对于 EGFR 阳性脑转移的靶向治疗除考虑 TKIs 代际差别外，颅脑血脑品章（BBB）的药物渗透率也应作为脑转移靶向治疗的决定因素之一。如奥希替尼可有效透过血脑屏障，优于第一、二代 TKIs；佐利替尼由于不受 BBB 上 P 蛋白外排作用的影响，颅内浓度很高。另外起始更高的 TKIs 剂量也可能提升颅内浓度、进而提升疗效。除了考量颅内药物浓度，EGFR-TKIs 治疗后能否达到完全缓解（CR）也是初始靶向治疗的一个关键指标。双特异性抗体埃万妥单抗也被证实可进一步延缓颅内转移复发风险，但需注意其毒副反应。综合评估获益与风险、可及性后，协作组认为奥希替尼等第三代 EGFR-TKIs 单药仍应作为优选方案。对于耐药患者，可根据具体耐药基因更换靶向药物。另外，对靶向治疗耐药的 EGFR 突变 NSCLC 脑转移患者，抗血管生成药物联合化疗也是可考虑的治疗策略之一。

推荐 8：对于 EGFR 经典突变的 NSCLC 脑转移初始靶向治疗，推荐优选以下方案：奥希替尼 ± 化疗（1B），伏美替尼（1B），贝福替尼（1B），阿美替尼（1B），佐利替尼（1A），埃克替尼（2A）；也可考虑选择埃万妥单抗联合拉泽替尼方案（2B）。

推荐 9：对于已使用第一、二代 EGFR-TKIs 的 EGFR 经典突变的 NSCLC 脑转移患者出现 T790M 突变，推荐更换为颅内活性较高的第三代 TKIs 药物（1B）。

推荐 10：对于已使用 EGFR-TKIs 的 EGFR 经典突变的 NSCLC 脑转移患者出现继发 MET 扩增相关耐药，可考虑联合 Ib 类 MET-TKIs（2C）。

推荐 11：对靶向治疗耐药的 EGFR 突变 NSCLC 脑转移患者，可考虑依沃西单抗联合化疗（2B）。

推荐 12：对 EGFR ex20ins 突变的 NSCLC 脑转移患者的二线靶向治疗，推荐舒沃替尼治疗（1B）。

推荐 13：对 EGFR PACC 突变的 NSCLC 脑转移患者的一线靶向治疗，可考虑高剂量伏美替尼治疗（2C）。

表 1. 不同 EGFR-TKIs 在 EGFR 阳性 NSCLC 脑转移人群中的循证

（2）ALK

针对脑转移，克唑替尼对中枢神经系统的渗透率较差，第二、三代 ALK-TKIs 药物的颅内活性增加，进而改善预后。综合临床研究数据，ALK 阳性 NSCLC 应首选有长生存证据的洛拉替尼和阿来替尼。当洛拉替尼、阿来替尼不可及或无法耐受时，可考虑其他第二代 ALK 抑制剂（恩沙替尼、布格替尼、塞瑞替尼、伊鲁阿克、依奉阿克等）作为替代治疗。

推荐 14：对于初治的 ALK 阳性 NSCLC 脑转移患者，优选洛拉替尼（1B）、阿来替尼（1B）靶向治疗，恩沙替尼、布格替尼、塞瑞替尼、依奉阿克、伊鲁阿克等均可考虑（2B），克唑替尼仅应在其他第二、三代 ALK-TKIs 不可及的情况下选用（3B）。

当第一代 ALK 抑制剂出现耐药或颅内疾病进展时，应首先更换新型 ALK-TKIs 而不是立即起始化疗。结合研究数据，协作组认为，在第二、三代 ALK-TKIs 耐药后的全身治疗可考虑联合化疗，特别是对于那些对靶向治疗无反应或已经发生广泛转移的患者。也有一些研究建议联合免疫治疗，但协作组认为免疫治疗的反应率不高（8%），也缺乏理论支持。

推荐 15：ALK 阳性 NSCLC 脑转移患者在应用克唑替尼耐药后，如果无基因检测提示继发旁路激活的情况下可改换洛拉替尼（1B）或阿来替尼（2B）。

表 2. ALK+ NSCLC 一线 ALK-TKIs 治疗脑转移疗效数据

（3）ROS1

尽管 ROS1 阳性患者的中枢神经系统转移发生率低于 ALK，但预后和靶向治疗后的疗效是相似的。克唑替尼是首个在 NSCLC 获批的 ROS1-TKIs，奠定了 ROS1 重排 NSCLC 患者的治疗基石。相比克唑替尼，恩曲替尼、瑞普替尼、安奈克替尼和他雷替尼对 ROS1 的选择性更优，表现出更优的颅内 ORR 和 PFS，并已在中国批准上市。目前仍缺少 ROS1 阳性 NSCLC 脑转移二线治疗的循证。如克唑替尼耐药，可进行基因检测，如无其他突变，可考虑尝试更换其他 ROS1 抑制剂（如他雷替尼），也可根据 NSCLC 全身进展情况考虑化疗，后续仍需积极进行临床研究以明确相关治疗路径。

推荐 16：ROS1 阳性 NSCLC 脑转移患者初始用药可考虑恩曲替尼（1B）、瑞普替尼（1B）、他雷替尼（1B）或安奈克替尼（1B）；上述药物如不可及，克唑替尼（2B）可作为替代用药。

（4）NTRK

在 NSCLC 脑转移有循证支持的 TRK 抑制剂目前 有拉罗替尼和恩曲替尼。拉罗替尼是兼具高选择性和中枢活性的 TRK 抑制剂。由于 NTRK 和 ROS1 也有一定的同源性，因此恩曲替尼也能用于 NTRK 阳性 NSCLC 患者。总的来说，NTRK 靶向药物涉及的多为泛肿瘤的篮子研究，受试者纳入没有严格限制，协作组认为目前针对 NTRK 融合 NSCLC 脑转移靶向治疗循证虽然有限但获益明确，因此及早启用 NTRK 靶向治疗应是合理的。

推荐 17：对 NTRK 阳性初治 NSCLC 脑转移患者，可考虑应用恩曲替尼（1B）或拉罗替尼（1B）靶向治疗。

（5）RET

RET 基因融合往往发生于临床分期较晚的患者，因此 RET 融合虽在 NSCLC 的发生率不高，但 32.2% 的 RET 融合 NSCLC 患者在初诊时伴有脑转移，这一比例在我国更高（40.3%）。塞普替尼和普拉替尼是目前临床应用最多的选择性 RET 抑制剂。对于 RET-TKIs 耐药的脑转移患者，建议先明确有无其他基因突变，个例报道提示可考虑塞普替尼治疗，若塞普替尼耐药脑转移进展患者建议结合临床情况进行处理。

推荐 18：RET 融合阳性的初治 NSCLC 脑转移患者，一线全身治疗推荐高选择性 RET 抑制剂如塞普替尼（1B）和普拉替尼（2B）。

（6）KRAS G12C

最早在国外上市的两款 KRAS G12C 靶向药物——索托拉西布（Sotorasib）和阿达拉西布（Adagrasib），虽然有脑转移的证据，但目前均未在中国上市。目前，我国已有两款新上市的 KRAS G12C 抑制剂 — 氟泽雷塞和格索雷塞，获批适应证均为 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 的二线治疗。

推荐 19：对 KRAS G12C 突变的 NSCLC 脑转移患者，推荐氟泽雷塞（1B）、格索雷塞（1B）二线治疗，鼓励患者进行一线联合的临床研究试验。

（7）MET ex14

尽管临床上可用的针对 MET 突变的药物数量不断涌现，但脑转移人群的证据不多，集中在共识或指南优选的 Ib 类 MET 抑制剂循证。大多数 Ib 类抑制剂均能够有效通过血脑屏障。应该注意到，由于突变发生率本身较低，这些 I b 类 MET 抑制剂研究的脑转移亚组例数偏低，治疗 METex14 跳跃突变 NSCLC 脑转移的证据虽然较多，但统计效能往往不足，也没有对照组。因此，协作组认为 METex14 跳跃突变脑转移的一线靶向治疗，可参考 METex14 跳跃突变 NSCLC 整体人群的推荐，优先选择有颅内活性证据的药物，如谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼和赛沃替尼（有一线用药的证据，但是没有获批适应证）。如 Ib 类药物不可及，也可选择克唑替尼、恩沙替尼等 Ia 类药物替代。对于初始 MET 抑制剂疗效不佳或耐药的患者，考虑到 METex14 跳跃突变的耐药机制目前还未完全明确，及早进行二次基因检测，明确是否有新发突变，如没有新发突变，建议考虑化疗而不是换用其他 MET 抑制剂可能是合理的。

推荐 20：对 METex14 跳跃突变的 NSCLC 脑转移患者一线或二线靶向治疗，优先选择有颅内活性证据的 Ib 类 MET 抑制剂，如伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼、谷美替尼和赛沃替尼（2B）。

（8）HER2

HER2 阳性 NSCLC 脑转移靶向治疗的重点是针对 HER2 突变（特别是针对 20ins 或 Y VM A 插入）的 ADC 或 TKIs。HER2-ADC 方面，已经上市的有恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和德曲妥珠单抗（ T-DXd）。在 TKI 方面，目前有吡咯替尼等药物，部分尚未上市。结合相关临床研究数据，无论是 HER2-TKIs 还是 ADC，目前大多集中在二线或后线用药，但协作组认为，可以开展临床试验，探究在其他治疗基础上及早联合 HER2-TKIs 或 ADC 的必要性和长期预后。

推荐 21：鼓励 HER2 突变阳性 NSCLC 脑转移患者参加一线 HER2-TKIs 临床研究，二线及后线靶向治疗推荐德曲妥珠单抗（1B）或吡咯替尼（2C）。

（9）BRAF V600

由于单一使用 BRAF 抑制剂达拉非尼很容易出现耐药，通常联用 MEK 抑制剂曲美替尼，目前这一组合已成为 NSCLC BRAF V600 突变的标准靶向治疗。虽然该组合疗法已被证明可以改善转移性 BRAF V600 突变 NSCLC 患者预后，但在脑转移人群中的证据不足。达拉非尼可穿透血脑屏障，脑脊液中浓度高于同类药物（维莫非尼）。康奈非尼联合比美替尼也表现出一定的疗效。

推荐 22：对 BRAF V600 突变的 NSCLC 脑转移患者，可考虑达拉非尼联合曲美替尼治疗（2C）或康奈非尼联合比美替尼治疗（3C）。

4、外科治疗

目前，由于靶向治疗的发展，无需急症干预的驱动基因阳性 NSCLC 脑转移灶的外科手术已被推迟，特别是比传统放疗更为精准的 SRS 的出现，也取代了部分外科手术。但驱动基因阳性患者（特别是对靶向药物敏感的）相比驱动基因阴性患者预期寿命较长，给了外科手术更长的干预时间窗，而且靶向治疗后「缩瘤」，也为体积较大的脑转移瘤的完整切除、达到局部治愈提供了可能性。另外，当脑转移灶出现放射性坏死时，手术切除坏死灶也是可以考虑的。可见，外科手术仍是 NSCLC 脑转移综合治疗的重要组成部分，除了可以迅速缓解颅内占位症状和脑疝急症风险，还可显著延长患者的生存。协作组推荐手术前进行多学科讨论，充分评估患者是否能从手术中获益。此外，外科手术适应证与其他脑转移瘤并无显著差异，手术能否进行仍主要取决于颅内转移病灶的数量、位置、大小、水肿以及患者的整体状况等，特别是有明显症状或较大肿瘤负担的患者。

推荐 23：对于靶向药物治疗后脑转移灶进展且有症状的患者，可考虑开颅手术或者立体定向活检术，对脑转移灶进行分子病理学检测，指导下一步治疗（2D）。

5、放射治疗

相比 WBRT 时代，近年来针对脑转移瘤的放射治疗技术显著改进，立体定向放射治疗开始在临床普及，有效降低了放疗副作用。但对于驱动基因阳性的 NSCLC 脑转移患者，目前放疗仍缺乏前瞻性临床研究证据，也未有证据表明驱动基因阳性与否是疗效的独立影响因素。脑转移瘤的放射治疗方式主要有两种：WBRT 和更为精准的立体定向放射治疗。立体定向放射治疗又分为单次的 SRS 和多分次的立体定向放射治疗（SRT），前者通常为单次大剂量照射，剂量范围一般为 16-30 Gy，后者通常在 3-5 次之间进行。放疗方式的选择主要取决于转移瘤的数量、大小和分布。基于专家共识和临床经验，目前建议在 WBRT 或 SRS/SRT 治疗期间继续 TKIs 治疗，但 WBRT+SRS/SRT 联合 TKIs 时需慎重。这一领域仍需更多前瞻性研究来指导临床决策，特别是在优化 TKIs 与放疗联合方面。

推荐 24：对于无症状的 NSCLC 脑转移患者，局部放射治疗可以延后；对使用 TKIs 后出现脑部寡进展或有症状的脑转移患者，推荐尽早使用局部放射治疗（1A）；放疗方式的选择主要取决于转移瘤的数量、大小和分布（1A）。