表皮生长因子受体（EGFR）基因突变中，外显子 19 缺失和 L858R 点突变为经典突变，占所有 EGFR 突变的 85% 左右。然而，临床上并非所有患者均为 EGFR 经典突变。本文中，笔者介绍了一例 EGFR G719A、G719S、G719C 少见突变肺腺癌患者的诊疗经过，并结合现有指南内容进行深入解读，旨在为各位读者提供临床诊疗思路。患者朱某某，70 岁，男性，因腰痛 1+ 周于 2024 年 11 月 01 日入院。
完善胸部 CT、腰椎 CT：
1.右肺上叶结节影，考虑肺癌可能，伴少许炎症，请结合临床。左侧胸腔少量积液，双侧胸膜增厚。所示肝内片状稍低密度影，考虑转移可能，建议进一步检查。2.右侧第 6 前肋、左侧第 2、9 后肋、腰 2 椎体及双侧骶髂骨上述改变，考虑转移伴病理性骨折，请结合临床。3.腰 5 椎体稍向后 Ⅰ° 滑脱。腰 5 椎体下缘及骶 1 椎体上缘许莫氏结节形成；腰 5/骶 1 椎间隙变窄。腰 4/5、腰 5/骶 1 椎间盘膨出。腰椎生理曲度变直；腰椎退行性改变。腹部彩超：肝内实性占位（肝癌?建议进一步检查），肝囊肿胆囊息肉样病变，胰、脾、双肾未见异常。
于 CT 引导下行肝穿刺活检术，（肝脏）穿刺活检结果：查见少量腺癌，结合免疫组化检测结果，考虑肺来源，请结合临床及相关影像学。
免疫组化检测：CK7（+）、CK20（少数+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、GATA-3（-）、CDX-2（-）、Heppar-1（-）、BRG1（未缺失）。
颅脑 MRI 平扫：右侧额叶及右侧小脑、左侧枕叶异常强化信号，伴周围轻度散在，性质？建议进一步增强 MRI 检查。
双侧脑白质区异常信号，Fazekas 2 级，建议必要时结合增强 MRI 检查。所示鼻中隔稍偏曲；双侧筛窦及上颌窦黏膜增厚。
颅脑增强 MRI 扫描：右侧小脑、左侧枕叶异常信号，伴周围轻度散在，考虑转移可能性大？请结合临床。
右侧额叶小结节状弥散受限信号，无强化，考虑急性腔隙性脑梗塞。建议随访。
患者肺癌并颅脑及胸椎转移，经科室讨论后，患者有行放化疗指征。
行紫杉醇 210 mg + 顺铂 38 mg d1-d3 静脉化疗，化疗顺利；
行胸腰椎、骶髂骨转移病灶放射治疗，
DT 总量：PGTV1（胸椎、腰椎）：39Gy/3Gy/13F，
PGTV2（骶骨、部分髂骨）：39Gy/3Gy/13F，
PGTV3（髂骨）：30Gy/3Gy/10F。
肺癌 10 基因检测：表皮生长因子受体（EGFR）基因发生 G719A、G719S、G719C 突变，野生型，于 2024 年 12 月 4 日予以靶向 TKI 的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）阿美替尼治疗至今。
修正诊断：1.右肺腺癌 cT4N2M1c，IVB 期，2.恶性肿瘤靶向治疗，3.双肺继发恶性肿瘤，4.肝继发恶性肿瘤，5.脑继发恶性肿瘤，6.骨继发恶性肿瘤（胸腰椎、骶髂骨），7.右肺中叶肺大泡，8.肝囊肿，9.主动脉钙化，10.腰 4/5、腰 5/骶 1 椎间盘膨出，11.主动脉瓣轻度返流，12.三尖瓣轻度反流，13.腰椎退行性病变，14.胆囊息肉，15.腰2椎体病理性骨折，16.慢性胃炎。
G719A、G719S、G719C 突变有何特点？
在肺癌的研究领域中，EGFR 基因突变扮演着至关重要的角色。除了广为人知的 19 外显子缺失突变和 21 外显子 L858R 点突变外，EGFR 基因还存在一系列较为罕见的突变类型，它们主要分布在 18、19、20 和 21 这四个外显子上，共同构成了 EGFR 突变的多样图谱 [1]。
18 号外显子的突变在 EGFR 突变家族中占比为 3% 至 4%，其中 G719X（X 可代表 A、C、D、S、V）、E709X 以及 delE790_T710insD 是主要的成员。尤为值得一提的是 G719X 突变，它作为 18 号外显子中最常见的突变类型，约占所有 EGFR 罕见突变的 20%。对于携带 G719X 突变的患者而言，第一代靶向药物虽能带来一定的治疗反应，但其客观缓解率（14%~53.3%）相较于敏感突变患者仍略显逊色。然而，第二代靶向药物的出现为这些患者带来了新的希望，其客观缓解率高达 75%~77.8%，与敏感突变患者的治疗效果不相上下。
提及 19 号外显子，人们首先想到的是其标志性的缺失突变。但除此之外，该外显子还隐藏着不常见缺失突变、插入突变以及点突变等罕见类型。特别是 19 号外显子的插入突变，其稀有程度较高，仅占所有 EGFR 突变的 0.2%。尽管如此，这类突变对第一、二代靶向药物均展现出了一定的治疗敏感性，尽管这种敏感性相较于敏感突变有所降低。
20 号外显子的突变类型繁多，其中插入突变尤为重要。作为 EGFR 罕见突变中最常见的一种，20 号外显子插入突变占据了 EGFR 罕见突变的 30%，并在所有 EGFR 突变中占比 4.8%~12%。值得注意的是，这类突变的插入位置和大小差异显著，导致患者对靶向药物的治疗敏感性呈现出高度异质性，为临床治疗带来了挑战。
在 21 号外显子中，除了广为人知的 L858R 敏感突变外，L861Q 突变也占据了重要地位，其发生率约为所有 EGFR 突变的 1%。研究指出，L861Q 突变对第一代靶向药物具有一定的治疗敏感性，尽管这种敏感性不及敏感突变。有趣的是，当 L861Q 突变与其他突变复合存在时，患者对第一代靶向药物的治疗敏感性会显著提高。而第二代靶向药物在治疗 L861Q 突变患者时展现出了更为优异的疗效。
针对 G719A、G719S、G719C 突变肺癌的治疗，指南如何推荐？
多项研究表明，G719X、S768I 和 L861Q 突变对一代 EGFR-TKI 不敏感，对二代及三代 EGFR-TKI 敏感。《美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌指南（2024 年 11 版）》[2]指出，对于携带 G719X、S768I 和 L861Q 突变 NSCLC 患者的一线治疗，优先推荐阿法替尼或奥希替尼，其次推荐厄洛替尼、吉非替尼或达可替尼。NCCN 指南未推荐阿美替尼用于 EGFR 少见突变治疗，目前仅有相关研究报道：例如，2022 年欧洲内科肿瘤学会亚洲年会（ESMO ASIA）的摘要 373P [3]探索了高剂量阿美替尼治疗携带 EGFR 罕见突变 NSCLC 患者的安全性和疗效。2023 年世界肺癌大会（WCLC）摘要 P2.09-07 研究的队列 2 更新结果表明 [4]：在 EGFR 罕见突变的晚期 NSCLC 患者中，高剂量阿美替尼具有良好的安全性和良好的抗肿瘤活性。目前高剂量阿美替尼目前也正在一项针对罕见 EGFR 突变患者的 3 期临床试验中进行评估（NCT04951648）。综上分析，该患者肺癌合并颅脑及胸椎转移，一线化疗时检测出 EGFR 基因 G719A、G719S、G719C 突变，根据 NCCN 指南应中断原计划化疗，首选给予阿法替尼或奥希替尼，阿美替尼非最优选择。
[1]. Okuma Y, et al. First-Line Osimertinib for Previously Untreated Patients With NSCLC and Uncommon EGFR Mutations: The UNICORN Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2024;10(1):43-51.[2]. NCCN非小细胞肺癌指南更新2024.5版.[3]. 373P - Safety and efficacy of aumolertinib treatment in Patients with advanced NSCLC harboring uncommon EGFR mutations: Cohort 2.2022 ESMO ASIA.[4]. W-F. Fang 1, Q. Bu 2, Q-M. Wang 3, W-H. Zhao 4, L-P. Wang 5, X-R. Dong 6, P-F. Chen 7, Z-B. Wen 8, J. Jia 9, G-M. Jiang 9, L. Zhang 1,Safety and Efficacy of Aumolertinib Treatment in Patients with advanced NSCLC Harboring uncommon EGFR Mutations: Cohort 2 updated.