2024 年，艰巨的肿瘤领域研究有成功，有失败，不变的是医学探索依旧在持续推进。一年已经进入尾声，今天为大家整理一期当年《肿瘤细胞》 （Cancer Cell ）的封面故事，希望大家在年末这一天，轻松愉快地看看艺术和科学的精彩结合，了解艺术背后的医学科学进展。
西西弗推巨石山巅，ATP 驱核小体难眠
青鸟衔葡萄，飞上金井栏
这项研究揭示了肢端黑色素瘤（Acral Melanoma, AM）的动态演进过程。研究使用基因组学，普通和单细胞转录组学，空间转录组学及蛋白质组学对 147 例 AM 分析整合分子和空间特征，探索了原位 AM 向浸润性 AM 进化的过程。
研究显示从原位 AM 到浸润性 AM 的垂直浸润显示出早期和单克隆播种模式。后续原位 AM 的区域扩增显示出克隆扩增和亚克隆多样化特征。分子亚型提示侵袭性原位 AM 亚型的特征是亚克隆多样化，上皮间质转化增加和空间富集 APOE+/CD163+ 巨噬细胞。体外实验进一步显示 APOE+/CD163+ 巨噬细胞通过 IGF1-IGF1R 相互作用促进肿瘤上皮间质转化。APOE 和 CD163 可作为原位 AM 的生物标志物[2]。
在封面图中，原位肿瘤为同源性（绿色），提示单克隆播散。在垂直浸润的过程中，部分葡萄形状和颜色改变（紫色），代表异质性增加，这些异常肿瘤更具侵袭性。小鸟代表 APOE+CD163+ 巨噬细胞，小鸟飞来吃葡萄，进一步促进肿瘤浸润。
这项研究由中国学者北京大学第一医院张宁，李航及薛瑞栋教授团队合作发表，画法也使用了中国传统的宋代工笔。画面上动静对比，颇有意趣。
航船万里迎风渡，鲨鱼海豚伴浪舞
结直肠癌发展过程中的代谢组学特征
第 42 卷，8 期
结直肠癌的发展需要经历「正常——腺瘤——结直肠癌」的过程。一项研究探索了这一过程的血浆和粪便代谢组学变化。研究从 422 例结直肠癌患者、399 例结直肠腺瘤患者、430 例正常对照中收集血浆和粪便样本。通过代谢特征分析，发现了癌变过程中特征性的血浆和粪便代谢物变化，包括结直肠癌富集的油酸和结直肠癌中消除的别胆酸。
之后在结直肠癌细胞、患者来源类器官和动物模型中，证实油酸具有促肿瘤生成作用，而别胆酸具有抑制肿瘤生成作用。通过整合分析，发现油酸或别胆酸分别直接和结直肠癌细胞的 α-烯醇酶或法尼醇受体结合，调节癌症相关通路。
研究还设立了包括 17 个血浆代谢物的检测组套，证实组套在发现和验证队列可准确诊断结直肠癌（AUC 0.848-0.987），肯定了结直肠癌血浆和粪便代谢物的代谢特征意义和诊断潜力[3]。
封面描绘的航船旅程象征着结直肠癌进展。其中海豚代表别胆酸等抑制性代谢物，在躲避风浪的船边游弋；而鲨鱼则代表油酸等促进性代谢物，追随着航船迎向风浪。分岔路的浮标象征基于代谢物分析的早期肿瘤诊断。整个画面生动而丰富，使读者对结直肠癌的代谢组学变化机理一目了然。
鸠占鹊巢，肿瘤界的伪装大师
肝癌中的肿瘤起始细胞
第 42 卷，12 期
一项研究揭示了肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）中肿瘤起始细胞（Tumor-Initiating Cells, TICs）的免疫逃逸机制。研究发现 CD49f 是 TICs 的重要标志物，高 CD49f TICs 通过 CXCL2-CXCR2 轴招募促肿瘤中性粒细胞，在肿瘤微环境中创造出免疫抑制性环境。
同时，中性粒细胞也可以通过分泌 CCL4 重塑邻近肿瘤细胞，促进其发展为 TIC 表型。这些细胞可以通过 CCL4/STAT3 诱导和 CD49f 稳定下的 CD155 表达而逃避 CD8+ T 细胞介导杀伤。但另一方面，研究也发现 HCC 临床前模型中，CD155 消除或抗体阻滞可显著增强对抗 PD-1 抑制剂的敏感性[4]。
封面中，一只杜鹃占领了喜鹊的巢。杜鹃象征着肿瘤微环境中的 CD49f+ TICs，而喜鹊则代表中性粒细胞。杜鹃通过模拟喜鹊的叫声而吸引了喜鹊，类似于 TICs 通过释放 CXCL2 而招募中性粒细胞。喜鹊把捉来的虫子喂给杜鹃，类似于中性粒细胞分泌 CCL4 支持 TIC 生存。杜鹃头上的羽毛代表 CD155，帮助它逃避蛇（CD8+ T 细胞）的捕猎。在喜鹊的帮助下，杜鹃逐渐茁壮，生长为恶性度高的临床 HCC。
万里长城永不倒
鼻咽癌分期优化
第 42 卷，3 期
第 3 期中的一项研究提出一种基于中国大型多中心队列的 EBV 相关鼻咽癌（Nasopharyngeal Carcinoma, NPC）分期模型，证实其优目前使用的 AJCC 分期系统。
AJCC/UICC TNM 系统主要基于肿瘤发展的解剖学范围进行分期。而这项研究对于 6 家中国医学中心 8824 例新诊断非转移性 EB 病毒相关 NPC 患者进行全面分析，发现目前分期系统存在某些局限性。
AJCC/UICC TNM 分期第 8 版对患者结局的差异化描述不足，特别是 T2/T3 和 N 分期。研究提出重新将 T3 NPC 患者分类，将早期颅底侵犯分为 T2，并将 N1-N2 伴 3 级影像学发现结外延伸（ENE）的病例分类为 N3。此外，研究还建议将 T2N0 和 T1N0 联合变为单个分期 IA。对于原发转移性（M1）NPC，提出分为 M1a 和 M1b。M1a 定义为 1～3 个转移病灶而无肝脏受累，M1b 定义为＞3 个转移部位或肝脏转移。这一建议更好反映了 NPC 患者对目前治疗的反应和风险特征[5]。
封面图为传统中国刺绣艺术。长城代表征服 NPC 的决心，而 9 个烽火台从远到近依次排列，代表 AJCC 从第 1 版到第 9 版中分期系统持续的改进，松树和鹤代表守卫广大患者的健康安全。长城沐浴在阳光下，盘桓延伸，通向精准医学之路，鼓舞了人们对于 NPC 乃至整个肿瘤诊疗未来的信心。