岁聿云暮，回顾2024年阿尔茨海默病（AD）领域研究情况，有坚持后的收获，也面临新的挑战。在9月《柳叶刀》发表全球152个国家/地区AD疾病经济负担的统计数据中，我国位居首位[1]，AD的问题需要全社会的共同关注。
本期“最美领读者“特邀来自首都医科大学附属北京天坛医院的张巍教授精选2024年AD领域重要文章进行解读，从遗传基因到血液标志物，从危险因素到其他相关疾病，从新的诊疗标准到研发管线总结，盘点前沿，回望经典。
依据AD的病理及临床诊断对48例参与者6个脑区的283个脑样本进行单核RNA测序和分析，得到了135万个独立细胞核的转录数据，并且注释了14个主要细胞类型组中76种高分辨细胞。研究确定了AD患者特定脑区脆弱的兴奋性和抑制性神经元，并提供了表明Reelin信号通路调节神经元的脆弱性的证据。研究者将基因模块与生物学特征关联，揭示胶质细胞脑区特异性及其复杂作用，为理解人脑老化区域特性及其对AD病理的细胞脆弱性、反应性和认知弹性提供新见解[2]。一项共纳入13336例脑捐献者/临床队列参与者的横断面纵向队列研究表明，APOEƐ4/4是一种遗传形式的AD，符合遗传性AD接近完全外显的生物特征、发病年龄的可预测性以及AD生物标志物的可预测性这3个主要特征。研究发现，APOEƐ4/4携带者与常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）以及唐氏综合征相关阿尔茨海默病（DSAD）生物标志物变化相似，不同APOE基因型患者在AD阶段的生物标志物变化也是相似的。此外，在生存分析中发现，携带APOEƐ4数量越多，AD的发病年龄以及死亡年龄越早[3]。华盛顿大学Carlos Cruchaga教授团队采用显性遗传性阿尔茨海默病（DIAN）队列进行了目前最全面的ADAD患者蛋白质组学分析，揭示了其蛋白质组学变化模式，发现了ADAD和散发性阿尔茨海默病（sAD）患者脑脊液蛋白质组学变化的一致性和差异性，为ADAD的个性化治疗提供可能，建立了腺苷酸ADAD的预测模型，为其早期诊断和潜在治疗提供依据[4]。为明确由认知功能正常到诊断为AD过程中，脑脊液生物标志物的纵向变化，贾建平教授团队进行了一项长达20年的前瞻性、多中心观察。研究纳入2000年1月到2020年12月中国认知与老化研究（COAST）认知正常的参与者，每2-3年进行脑脊液检测、认知评估以及脑部影像学检查，评估每个生物标志物随时间的变化轨迹。研究结果发现，发展为AD组的患者与认知正常组生物标志物水平差异出现时间不同，变化趋势也不同。其中，Aβ42相差18年；Aβ42/40相差14年；P-tau181相差11年；T-tau相差10年；神经丝轻链蛋白（NfL）相差9年；双侧海马体积变化相差8年；临床痴呆评定量表（CDR-SB）相差6年。除了与时间相关，AD患者脑脊液中标志物变化与认知功能衰退情况联系紧密。Aβ42和Aβ42/40的下降率在最初明显加快，简明精神状态量表（MMSE）25分时达峰，随后变化的速度逐渐减慢；P-tau181 和 T-tau的上升率在最初明显加快，MMSE量表 27分时达峰，随后变化的速度逐渐减慢。此研究观察到中国AD患者在临床确诊前20年脑脊液生物标志物与认知正常者出现差异的时间点及顺序，揭示了AD患者脑脊液生物标志物随时间变化的轨迹[5]。相较于脑脊液标志物，在初级保健以及二级医疗机构中血液标志物具有易获取的重要优势，评估常用血液标志物%P-tau217（%P-tau217与非%P-tau217的比值）以及淀粉样蛋白概率评分2（APS2，基于PrecivityAD2 血液检测算法，纳入%P-tau217与Aβ42/40，通过逻辑回归模型判断脑内Aβ的状态）的可靠性对于一些诊疗机构AD的诊断非常重要。JAMA的一项研究证明，在初级保健队列以及二级保健队列中采用检测血液%P-tau217 和APS2作为诊断标志物均提高了诊断AD的准确性。这一结果提示，需要将AD血液生物标志物检测纳入日常临床实践中，也意味着AD血液生物标志物正在从研究走向临床，从专科走向初级保健[6]。
随着人口寿命的延长，痴呆患者的人数还在不断上升，2050年全球痴呆患者将由 2019年的5700万增加到1.53亿。痴呆并非是生命的必然，有数据显示如果有效控制可改变的痴呆危险因素，45%的痴呆其实是可以预防的。《柳叶刀》委员会2024年的报告呼吁政府和个人要积极应对全生命周期痴呆危险因素，“多早都不算早，多晚都不算晚”，关键在于行动起来！2020年报告中列举了低教育程度、听力损失、高血压、吸烟、肥胖、抑郁、缺乏运动、糖尿病、过量饮酒、创伤性脑损伤、空气污染和社会孤立这12项危险因素，此次报告中新增未得到治疗的视力丧失、低密度脂蛋白-胆固醇增高2项，汇总成为14项痴呆危险因素提醒全世界的关注[7]。谵妄是严重的神经精神综合征，指急性或亚急性起病的注意障碍（即指向、聚焦、维持和转移注意的能力减弱）和意识障碍（即对环境的定向力减弱）在1天内症状常出现波动，并伴其他认知障碍（如记忆、语言、视空间功能或感知觉障碍等），可影响睡眠觉醒周期，其病因常为非精神行为障碍类疾病、物质或某种药物中毒或戒断[8]。谵妄和痴呆的关系一直引人关注，但是既往缺乏大规模研究。澳大利亚的研究者纳入超过60万65岁以上基线无痴呆的住院患者数据，按照观察期间有无谵妄分组随访，结果显示，相较于无谵妄组，谵妄组的死亡率是其1.4倍、痴呆发生率是3.4倍。随访前1年内发生谵妄次数较多与更高的死亡风险独立相关；痴呆的风险也随谵妄次数而增加，这一关联在前2年内稍减弱。此研究表明，在基线无痴呆老年人群中，谵妄和痴呆具有很强的相关性，预防和治疗谵妄是减少痴呆发生的重要途径[9]。
2018年美国国立老化研究院-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）根据当时的诊断条件提出了AT（N）框架，随着近年诊断技术的进步以及新药物的问世，2024年NIA-AA发布了新的诊断和分期标准。AD是一种生物学变化过程，始于人们尚未出现症状之前神经病理变化。文中将生物标志物分为三类：核心生物标志物、AD病理过程中的非特异性生物标志物以及非AD共病的生物标志物，细致地对不同类型的生物标志物的诊断价值进行了总结。这次更新中与临床密切相关的还包括对于分期标准进行了生物学与临床分期的区分。AD作为一个连续的过程，临床分期分为0—6期，生物学分期分为ABCD四个阶段。新的标准在充分考虑当前条件的情况下，为后续临床诊治以及研究开展提出了新的思考方向[10]。抗精神病药物作为痴呆患者精神行为症状治疗的药物不容忽视，然而其导致的不良结局常常造成应用的担忧。英国一项纳入17万例痴呆成年人的大型匹配队列研究对使用抗精神病药导致的8种不良结局：卒中、静脉血栓栓塞、心梗、心衰、室性心律失常、骨折、肺炎和急性肾损伤进行分析。在抗精神病药物使用组（药物组）中依据患者使用抗精神病药物的时间分为当前使用（自开具抗精神病药后前90天）、最近使用（当前使用结束后180天内）以及过去使用（最近使用期结束后的时间）。研究结果显示，在使用药物的前180天和2年内，不良结局中肺炎、骨折和卒中发生率较高。在用药后的前7天检测的不良结局相对风险最高，以肺炎为著。卒中、静脉血栓栓塞、骨折、肺炎和急性肾损伤的风险可持续两年，而心衰风险在180天后、心梗风险在1年后不再增加。与未用药组比较，使用典型或者非典型抗精神病药均会增加不良结局的风险。可见，抗精神病药物对痴呆患者的危害是严重被低估的，尤其在服药后的前3个月，需要临床医生充分考虑和重视[11]。AD临床试验和药物研发数量有减少的趋势，2023年共统计187项临床试验，涵盖141种药物；2024年临床试验为164项，涵盖药物127种。其中疾病修饰治疗（DMT）依旧占据了重要位置，共96种DMT试验药物。在盘点中，试验药物的靶点有11种，在研发管线种占比高于10%的有：神经递质受体22%，神经炎症20%，淀粉样蛋白18%，突触可塑性/神经保护12%。全球AD药物研发管线的盘点不仅是对现有进展的总结，也是对AD潜在治疗措施和研究前景的指引，对患者、临床医生和研发人员等都具有提示作用[12]。
珠流璧转，日居月诸，面对AD我们仍有许多尚未阐明之处，但是2024依旧是硕果累累的一年。AD领域工作者的辛勤耕耘为患者诊疗提供了新的方向，在不断改善患者预后的道路上有了新的突破。回眸过去，展望前路，真理无穷，漫漫求索。我们相信，随着对疾病认识的不断深入、诊疗技术的不断提高，AD终将步入可防、可控和可治的阶段。
首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心认知障碍性疾病科主任
首都医科大学老年医学系副主任，北京天坛医院老年病学教研室主任
神经病学教授，主任医师，博士及博士后导师
美国国立卫生研究院联合培养博士，美国国立卫生研究院博士后
中华医学会神经病学分会痴呆及认知障碍学组委员，中华医学会老年医学分会委员、神经学组委员及基础学组常委，中华医学会医疗鉴定专家委员会委员，中国医师学会神经病学分会痴呆及认知障碍学组委员，中国老年保健协会常委、康养医学分会主任委员、阿尔茨海默病分会副主任委员，中国老年学与老年医学学会脑认知与健康分会常务副主任委员，中国老年保健研究会认知心理分会副主任委员，中国微循环学会神经变性疾病分会神经影像学组副主任委员，中国中药协会脑病药物研究专业委员会副主任委员等
主持承担国家级等课题20余项。牵头和负责国内外临床试验20余项。发表论文190余篇，SCI论文80余篇。荣获国内外科研奖励和专利8项。担任国际阿尔茨海默病杂志、中华神经科杂志等12个国内外期刊副主编、编委及评审。执笔、参编指南共识26部。主编、副主编国内外专著6部、参编15部。担任国家科技部项目、国家自然科学基金等评审专家
荣获首都“五一”奖章、中央保健先进个人、天坛名医
首都医科大学国际督导学院临床组专家及留学生班授课教师，荣获首都医科大学优秀博导，指导研究生荣获优博论文第二名，“青苗”培养项目学术导师
1.Chen, S., et al.,The global macroeconomic burden of Alzheimer's disease and other dementias: estimates and projections for 152 countries or territories. The Lancet Global Health, 2024. 12(9): p. e1534-e1543.2.Mathys, H., et al., Single-cell multiregion dissection of Alzheimer’s disease. Nature, 2024. 632(8026): p. 858-868.3.Fortea, J., et al., APOE4 homozygosity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 2024. 30(5): p. 1284-1291.4.Shen, Y., et al., CSF proteomics identifies early changes in autosomal dominant Alzheimer’s disease.Cell, 2024. 187(22): p. 6309-6326.e15.5.Jia, J., et al., Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease. New England Journal of Medicine, 2024. 390(8): p. 712-722.6.Palmqvist, S., et al., Blood Biomarkers to Detect Alzheimer Disease in Primary Care and Secondary Care. Jama, 2024. 332(15).7.Livingston, G., et al., Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. The Lancet, 2024. 404(10452): p. 572-628.8.中华医学会神经病学分会神经心理与行为神经病学学组.综合医院谵妄诊治中国专家共识(2021)[J].中华老年医学杂志,2021,40(10):1226-1233.9.Gordon, E.H., et al., Delirium and incident dementia in hospital patients in New South Wales, Australia: retrospective cohort study. Bmj, 2024.10.Jack, C.R., et al., Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimer's & Dementia, 2024. 20(8): p. 5143-5169.11.Mok, P.L.H., et al., Multiple adverse outcomes associated with antipsychotic use in people with dementia: population based matched cohort study. Bmj, 2024.12.Cummings, J., et al., Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 2024. 10(2).
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