国内最新真实世界研究：布地奈德肠溶胶囊治疗严重肾功能不全的IgA肾病患者有效且安全

医脉通肾内频道

2024-12-31 18:14发布于北京医脉通肾内频道官方账号

编者按

IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎，尤其是在亚洲，主要累及中青人群，且疾病进展风险高，大约50%的高危IgA肾病患者在5.9年内发生终末期肾病（ESKD），80%的患者在20年内发生ESKD^[1]。因此，临床亟需有效的治疗策略以延缓疾病进展。

全球首个对因治疗药物布地奈德肠溶胶囊（NEFECON^®，耐赋康^®）已被证实可延缓IgA肾病进展，并在美国、欧洲和中国等多个国家上市，为患者带来了新希望。其Ⅲ期临床研究NefIgArd研究显示，与对照组相比，9个月的布地奈德肠溶胶囊治疗，2年内总体eGFR获益为5.05 ml/min/1.73m²，减少50%的肾功能恶化^[2]。然而，由于NefIgArd研究仅包括eGFR>35 ml/min/1.73m²的IgA肾病患者，因此其对更严重肾损伤患者（eGFR<35 ml/min/17.3m²）的潜在安全性和有效性尚不清楚。近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈楠和谢静远教授等人的最新研究^[3]被国际肾脏病学会（ISN）的官方期刊Kidney Int Rep接收，为我们揭晓了上述答案。本刊整理核心内容，供读者查阅。

背景

Ⅲ期NefIgArd研究纳入了估计肾小球滤过率（eGFR）为≥35 ml/min/1.73m²，尿蛋白与肌酐比值为≥0.8 g/g或24小时尿总蛋白（UTP）为≥1 g/d的IgA肾病患者，研究结果表明，布地奈德肠溶胶囊可显著降低IgA肾病患者的蛋白尿，稳定肾功能。尽管临床证据有限，专家建议蛋白尿>0.75 g/d且eGFR<30 ml/min/1.73m²的患者仍应继续接受最大限度的支持治疗，并考虑布地奈德肠溶胶囊治疗。

目的

该研究旨在探讨布地奈德肠溶胶囊对eGFR为25~35 ml/min/1.73m²的IgA肾病患者的有效性和安全性，为其在该类人群中的应用提供更多证据。

结果

1、基线特征

该研究共包括11例接受布地奈德肠溶胶囊治疗的原发性IgA肾病患者，中位年龄为44岁，其中63.6%为男性。在开始使用布地奈德肠溶胶囊治疗之前，患者已接受稳定的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）治疗，中位持续时间为56.3个月。所有患者的基线eGFR均<35 ml/min/1.73m²。

在11例病例中，1例在招募前使用了非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），2例使用了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。牛津MESTC评分显示系膜增生和节段性硬化的比例很高。每位患者的详细信息见表1。

表1. 开始布地奈德肠溶胶囊治疗时IgA肾病患者的基线临床和病理特征（N=11）

此外，该研究还纳入了11例原发性IgA肾病患者作为对照，他们在2023年只接受了标准支持治疗，包括RAASi、SGLT2i和MRA。根据年龄、性别、eGFR和UTP水平，这些患者与布地奈德肠溶胶囊组1:1匹配，以提高组间的可比性。

2、蛋白尿和eGFR的变化趋势

在布地奈德肠溶胶囊治疗9个月期间，11例患者的基线平均UTP水平为2.0 g/d，第3个月降至1.7 g/d，第9个月进一步降至1.1 g/d。基线平均eGFR水平为30.7 ml/min/1.73m²，第3个月增加到32.4 ml/min.1.73m²，第9个月降至30.2 ml/min/1.73m²。该研究还纳入了布地奈德肠溶胶囊治疗前1~2年的随访数据（即2021~2022年的数据）（图1）。

图1. 布地奈德肠溶胶囊治疗患者的UTP和eGFR变化趋势

3、蛋白尿和eGFR的百分比变化

该研究进一步观察了接受布地奈德肠溶胶囊治疗的患者从基线到第3、6和9个月时UTP和eGFR的百分比变化。从基线到第3个月，平均UTP下降了21%（P=0.06），第6个月下降了35%（P=0.019），第9个月显著下降了45%（P=0.003）。值得注意的是，仅在9个月时，与对照组相比，布地奈德肠溶胶囊组的UTP降低幅度更大（-45% vs. -31%，P=0.016，图2）。布地奈德肠溶胶囊组eGFR从基线到第3个月平均增加了10%（P=0.026），第6个月平均增加了2%（P=0.59），第9个月减少了2%（P=0.73）。

图2. 布地奈德肠溶胶囊组和对照组的UTP和eGFR平均百分比变化

布地奈德肠溶胶囊组和对照组治疗前后UTP斜率和eGFR斜率的比较显示，布地奈德肠溶胶囊治疗后UTP斜率显著降低（P<0.01），而对照组UTP或eGFR斜率无显著变化（图3）。

图3. 布地奈德肠溶胶囊组和对照组的UTP斜率和eGFR斜率的组内比较

4、安全性

在治疗过程中观察到的最常见不良事件包括体重增加（63.6%）、面部水肿（54.5%）、上呼吸道感染（45.5%）和失眠（45.5%）。4例女性患者中有2例出现月经紊乱，并调整了药物剂量。总体而言，与Ⅲ期NefIgArd研究中报告的不良事件相比，该研究没有发生严重不良事件，也未报告新的安全性问题。

总结与展望

肠道黏膜B细胞免疫异常产生的半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）被认为是目前IgA肾病发病的主要原因。靶向释放制剂布地奈德肠溶胶囊是采用了迟释及缓释的双重制剂工艺，能够精准地作用于回肠末端的黏膜B细胞（包括派尔集合淋巴结），减少Gd-IgA1的产生，进而使体循环中Gd-IgA1和肾毒性免疫复合物水平降低，从而阻止下游系膜区致病性IgA沉积，从而实现从源头干预疾病。而且其局部作用，经首过效应后高达90%的药物失活，全身暴露少，从而减少了全身不良反应。

该真实世界研究结果表明，布地奈德肠溶胶囊可以安全地用于严重肾功能不全（eGFR为25~35 ml/min/1.73m²）的IgA肾病患者，并在该人群中具有显著降低蛋白尿、稳定肾功能的作用，为其在NefIgArd研究之外的人群中的使用提供了新证据。当然，该研究存在样本量小、随访期相对较短等局限性，未来仍需要更多的研究数据来证实其长期肾脏保护作用和安全性。

需要提醒的是，对于肾功能IV期、肾功能储备严重下降的患者，即便采用了布地奈德肠溶胶囊治疗可以观察到显著的蛋白尿获益，但eGFR获益不及NefIgArd研究显著。这提示，IgA肾病应尽早诊断、尽早治疗，以从最佳治疗中更好地保护肾功能。随着新药不断获批，如何优化该类患者的治疗策略、改善预后是临床医生需要进一步探索的方向。

参考文献：

1.Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2023; 18:727-738.

2.Richard Lafayette, et al. Lancet,2023; 402(10405): 859-870.

（来源：《肾医线》编辑部）

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