可克服耐药！哈尔滨医科大学发文：临床治疗胰腺癌有前景的新靶点

12月30日，哈尔滨医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“TRIM21 Promotes Tumor Growth and Gemcitabine Resistance in Pancreatic Cancer by Inhibiting EPHX1-Mediated Arachidonic Acid Metabolism”，本研究中，研究人员通过综合分析，确定 TRIM21 是一个有前景的驱动介质。本研究进一步对 TRIM21 进行了实验，结果表明 TRIM21 基因敲除在体外和体内均能抑制肿瘤增殖和吉西他滨耐药性。脂质组学分析显示，沉默 TRIM21 可降低花生四烯酸的生成，并抑制铁死亡。鉴于其靶向潜力，本研究筛选出苯扎贝特来阻断 TRIM21 与 EPHX1 的相互作用，并验证了其增敏效果。总之，TRIM21 通过抑制 EPHX1 介导的花生四烯酸代谢促进胰腺癌的生长和吉西他滨耐药性。这为胰腺癌的临床治疗提供了新的有前景的靶点。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413674

为了研究TRIM21 在胰腺癌细胞中的作用，研究人员建立了BXPC3、SW1990 和 Pan02 细胞系的 TRIM21 过表达（TRIM21-OE）模型，以及 SW1990 和 PANC1 细胞系的 TRIM21 基因敲除（TRIM21-KO）模型。随后，通过 CCK8、集落形成和 EdU 染色实验评估了细胞增殖情况。结果表明，TRIM21 过表达可增强 SW1990 和 BXPC3 细胞的增殖（P < 0.0001）。集落形成实验显示，BXPC3-OE 和 SW1990-OE 细胞的集落数量增加（所有 p < 0.05）。EdU 染色实验证实，TRIM21-OE BXPC3 和 SW1990 细胞的 DNA 复制活性更高（所有 p < 0.001）。相反，功能实验表明，SW1990 和 PANC1 细胞中 TRIM21 的缺失会降低细胞增殖（所有 p < 0.0001）、集落形成能力（P < 0.01）和 DNA 复制活性（所有 p < 0.01）。然而，迁移和伤口愈合实验表明，TRIM21-OE 和 TRIM21-KO 对胰腺癌细胞迁移没有显著影响。在 C57BL/6 胰腺癌原位小鼠模型中，感染了 pLV-TRIM21-luc 病毒的 Pan02 细胞表现出比 pLV-control-luc 细胞更强的生物发光强度。并且TRIM21 过表达组的肿瘤体积大于对照组。这些发现进一步证实了 TRIM21 具有癌基因的功能，在体内和体外均能促进 PC 细胞的增殖。

TRIM21 在体内和体外均促进胰腺癌的增殖TRIM21 在体内和体外均促进胰腺癌的增殖

为研究 TRIM21 在胰腺癌（PC）吉西他滨耐药中的作用，研究人员建立了吉西他滨耐药胰腺癌细胞系 BXPC3-GR 和 SW1990-GR。研究人员观察到耐药细胞系中 TRIM21 的 mRNA 和蛋白水平升高。接下来，研究人员从 BXPC3-GR 和 SW1990-GR 细胞系中生成了 TRIM21 基因敲除细胞系。集落形成实验表明，TRIM21 沉默增强了吉西他滨对细胞增殖的抑制作用。CCK-8 检测显示，TRIM21 沉默减弱了胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性。Annexin-V/PI 分析表明，与吉西他滨处理的 NC 细胞相比，TRIM21 基因敲除联合吉西他滨处理增加了凋亡和坏死细胞的比例。研究人员还通过凋亡相关蛋白标志物的变化证实了这一点。同样，研究人员发现，在亲代 BXPC3 和 SW1990 细胞中过表达 TRIM21 与 NC 相比，降低了吉西他滨诱导的细胞凋亡。研究人员证明了 PDX#1 和 PDX#2 对吉西他滨治疗表现出耐药性，而 PDX#3 和 PDX#4 对吉西他滨敏感。与 PDX#1 和 PDX#2 相比，PDX#3 和 PDX#4 显示出更显著的肿瘤体积缩小和肿瘤生长抑制指数（TGI）。吉西他滨治疗后，PDX#1 和 PDX#2 肿瘤组织中 KI67 和 PCNA 的表达无差异，而在 PDX#3 和 PDX#4 中，其表达显著降低。

本研究发现 TRIM21 是胰腺癌进展和吉西他滨耐药的关键驱动因素。TRIM21 通过调节 EPHX1 介导的花生四烯酸代谢，在肿瘤生长和化疗耐药中发挥着关键作用。尤其是，研究人员证明了用苯扎贝特抑制 TRIM21 与 EPHX1 的相互作用，可显著提高胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性。这些发现不仅为提高胰腺癌化疗疗效提供了新的视角，也为克服耐药性提供了有前景的策略。