育见前沿 | 卵巢低反应难题如何破解？病例分享与点评

医师报

2024-12-31 14:25发布于北京

病例分享

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何荣环

浙江大学医学院附属妇产科医院生殖医学中心

副主任医师，生殖医学博士，“浙大好医生”获得者。从事妇产科学生殖内分泌、不孕不育专业的临床、科研和教学工作二十余年，长期工作在生殖内分泌科临床一线，对各种不孕不育病人的诊治积累了相当丰富的临床经验，尤其擅长困难不孕不育症的处理，在复发性流产、反复胚胎种植失败、不孕不育合并免疫性疾病有自己独到的见解及处理。

专家点评

点评专家

李文

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院生殖医学中心

教授、主任医师，博士研究生导师。上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院生殖医学中心主任。上海领军人才。上海市杰出专科医师。

现任国际生育力保存学会（ISFP）委员，亚太生育力保存学会（APAFP）副主席，中国妇幼保健协会生育力保存分会主任委员，上海市医师协会生殖医师分会会长，国家辅助生殖技术管理专家库委员，中国优生协会优生与助孕专委会副主任委员，中国医师协会生殖医学专委会委员，中国中西医结合学会生殖医学分会、妇产科分会常委。《发育医学电子杂志》副主编。享受军队优秀技术人才岗位津贴，主持国家重点研发计划、国家自然科学基金等科研基金15项。主编专著4部，参编专著8部，发表SCI论著70余篇。获得上海市医学科技一等奖1项，军队医疗成果二等奖2项，军队及上海市科技进步三等奖3项，国家发明专利2项。军队育才奖银奖。主持完成“女性生育力保存临床实践中国专家共识”等4项生殖领域的专家共识。2016年带领团队完成了全球首例MALBAC-PGD技术阻断多囊肾病的健康婴儿出生。2019年完成中国首例卵巢组织冷冻移植健康婴儿出生。

1、病例总结与分析

该病例中，女性，33岁，原发不孕3余年，抗苗勒管激素（AMH）：0.31ng/mL；男方精液参数基本正常，先后促排取卵3次，前两次分别是高孕激素状态促排卵（PPOS）方案和微刺激方案，获卵个数少，胚胎质量差；第三次采用雌激素预处理的拮抗剂方案，获卵最多，优胚最多。从诊断而言，女方符合输卵管性不孕，卵巢功能减退。在三次促排中均显示出卵巢低反应（POR）。

2、卵巢低反应的定义和诊断

卵巢储备功能减退（DOR）临床诊治专家共识专家组在《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》^[1]中指出：卵巢低反应，特指接受体外受精－胚胎移植（IVF-ET）的人群中卵巢对Gn刺激反应不良的病理状态，主要表现为卵巢刺激周期发育卵泡少、血雌激素峰值低、Gn用量多、周期取消率高、获卵数少、临床妊娠率低。对于POR的诊断以往多参考博洛尼亚标准，只要满足以下３个特征中的２个即可诊断为POR：1）女性年龄≥40岁或者有其他POR的风险因素（Turner综合征、卵巢手术史、癌症治疗史等）；2）前次IVF周期卵巢反应低下，即接受常规促排卵方案后，获卵数≤3枚；3）卵巢储备功能检测异常，即AFC＜5~7枚或AMH＜0.5~1.1ng/mL。2016年在博洛尼亚标准基础上进一步提出了一种新的以患者治疗预后为导向、基于个体化卵母细胞数量的POR管理策略，即波塞冬（POSEIDON）分组，以35岁为分界，参照前次促排周期患者的卵巢反应，将POR分为卵巢对外源性Gn反应异常导致的预期外POR（1、2组）与卵巢DOR导致的POR（3、4组）。该病例符合波塞冬标准的3组即年轻的卵巢储备功能低下的患者^[2]。

3、POR人群的卵巢刺激方案的选择

2020 ESHRE指南^[3]推荐POR人群的首选促排方案为GnRH拮抗剂方案（GnRH-ant）或GnRH激动剂方案（GnRH-a），2022辅助生殖领域拮抗剂方案标准化应用专家共识^[4]指出：DOR/POR人群中拮抗剂方案和激动剂方案均是常规首选的促排卵方案。拮抗剂方案使用时无需垂体降调节，不影响垂体Gn的分泌，更接近正常生理状态下卵泡的发育过程，并且可减少Gn用量和缩短Gn用药时间，能够迅速抑制早发LH峰，防止卵泡提早黄素化或排卵，可获得较多的高质量的卵子。

2017年的一项RCT研究^[5]，纳入1050例患者，根据促排方案分为两组，拮抗剂方案组（n= 528），激动剂长方案组（n= 495）。结果显示：拮抗剂方案与激动剂方案累积活产率（CLBR）相当，但行拮抗剂方案可缩短达活产时间（TTLB）。

一项前瞻性、随机对照研究^[6]，纳入90例IVF或ICSI周期卵巢低反应患者，根据促排方案分为两组，微刺激方案组（n=45），拮抗剂方案组（n=45），旨在比较两种不同促排方案在POR患者中的临床疗效结果显示：相比微刺激方案，拮抗剂方案可增加获卵数及优质胚胎数。

2022年一项回顾性研究^[7]共纳入6520例患者，根据促排方案的不同分为孕激素诱导的促排卵方案（PPOS）组（n=1516）；GnRH拮抗剂方案组（n=5004），结果显示：在一个完整IVF周期后（包括新鲜ET周期及FET周期），相比PPOS方案组，GnRH拮抗剂方案组CLBR更高，差异有统计学意义。

2023年一项回顾性队列研究^[8]，比较了PPOS方案和GnRH拮抗剂方案对胚胎整倍体的影响，共纳入128例接受PGT-A检测的不孕女性，根据患者年龄、体质量指数（BMI）、激素水平、窦卵泡计数（AFC）和既往卵巢反应选择COS方案：PPOS方案（n=34）和GnRH拮抗剂方案（n=94），结果显示：所有患者中，GnRH拮抗剂方案较PPOS方案囊胚形成率、整倍体率更高，差异有统计学意义；

PPOS方案中大剂量的合成黄体酮（如：MPA）可卵巢生理产生负面影响，故PPOS方案导致高龄患者整倍体率降低可能是超生理水平黄体酮局部效应的结果。动物实验中^[9]，排卵期暴露于高剂量黄体酮可能会减少仓鼠、兔子和猴子的AFC及排卵率，并对非灵长类动物的卵子质量、减数分裂及受精产生负面影响。早期对IVF患者的临床研究结果也表明黄体酮水平升高可能对胚胎质量产生负面影响。

此外，PPOS方案还可能会从以下方面降低高龄患者的整倍体率：1）激素环境的改变影响胚胎早期成熟过程及染色体完整性。2）与年龄和不孕持续时间相关的卵子成长环境改变。正是由于黄体酮对卵母细胞质量产生了一定的影响，可能进一步影响了胚胎质量。

本病例第一次采用PPOS方案、第二次采用微刺激方案均未获得理想的优胚，而在第三次采用拮抗剂方案，最终获得两枚有效胚胎，也与文献中的结果相似。

4、其他优化治疗

此外，在第三周期拮抗剂促排卵方案中，该病例还采用了雌激素预处理和LH的补充。在《辅助生殖领域拮抗剂方案标准化应用专家共识》^[4]中指出：对于DOR/POR人群，雌激素预处理可显著增加获卵数和可用胚胎数。对于FSH/LH 缺乏（高龄、低储备/非预期前次获卵少、慢反应等）患者，拮抗剂方案中添加LH可达到更优的获卵与临床结局。DOR患者的正常月经周期中，内源性卵泡刺激素（FSH）水平在黄体期的终末阶段会提前升高，帮助卵泡募集。而在促排卵周期中，此时期FSH微小的升高便会促使敏感卵泡加速发育而小窦卵泡发育不满意，成熟卵泡数减少^[10]。在黄体期添加雌激素进行预处理，通过其负反馈的作用，使黄体期FSH减少，防止这种过早的募集选择，且抑制作用温和，停药后即恢复，使卵泡激素环境和窦卵泡对Gn的敏感性达到最佳状态，而且不影响用药周期的月经来潮^[10]。此前研究已表明，对于卵巢反应不良的患者，黄体中期口服戊酸雌二醇预处理可以降低周期取消率，改善临床妊娠率。目前，黄体期雌激素预处理联合早卵泡期拮抗剂方案应用较多，可以明显增加获卵数，显著改善DOR患者的妊娠结局^[10]。

一项回顾性研究^[11]，纳入POSEIDON预期POR患者364个周期，根据启动Gn前的预处理情况分为短效口服避孕药（OCP）组（A组，n=167）、戊酸雌二醇组（B组，n=56）和未处理组（C组，n=141），旨在比较3组患者妊娠结局。结果显示：相比OCP及未预处理组，黄体期雌激素预处理可使周期取消率有降低趋势，且相比未预处理，黄体期雌激素预处理可显著提高着床率及临床妊娠率。NOR、POR人群GnRH拮抗剂方案下进行黄体期雌激素预处理均可使临床获益，但POR人群临床获益更显著。

一项回顾性研究^[12]，纳入392例IVF女性，根据卵巢反应分为两组，1组（n=148）：根据博洛尼亚标准标准定义为POR人群，再将其根据是否进行黄体期雌激素预处理1:1分为LEP组（黄体雌激素预处理）和对照组，2组（n=244）：卵巢正常反应人群(年龄<40岁，第2-3天FSH水平<12 mIU/mL、E2<75 pg/mL、AMH值为1.3-2.6 ng/mL，再将其根据是否进行黄体雌激素预处理1:1分为LEP组和对照组，旨在探讨LEP对不同卵巢反应人群的临床疗效。结果显示：对于POR人群，通过黄体雌激素预处理可显著降低周期取消率并提高每移植临床妊娠率及活产率，对于NOR人群，通过黄体雌激素预处理可使周期取消率有降低趋势，使每移植临床妊娠率及活产率有升高趋势。

一项回顾性分析^[13]，纳入2015年1月至2016年12月使用拮抗剂方案进行IVF-ET的1042例患者临床资料，根据是否行雌激素预处理分为未预处理组和预处理组，并依据不同卵巢反应(高反应、正常反应、低反应)比较未预处理组与预处理组的临床特征与助孕结局。结果显示：相比未预处理组，雌激素预处理后，低反应人群在Gn使用第5-6日、7-8日和hCG日卵泡发育同步率显着提高。

5、总结

POR患者的ART诊疗一直是临床比较棘手的问题，临床中需根据患者的实际情况进行个体化诊疗。对于年轻的POR患者，运用优化的拮抗剂方案可能有助于临床结局的改善。

参考文献

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1、卵巢储备功能减退临床诊治专家共识专家组，中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌生育保护学组.卵巢储备功能减退临床诊治专家共识.卵巢储备功能减退临床诊治专家共识[J].生殖医学杂志,2022,31(04):425-434.

2、Conforti A, Esteves SC, Picarelli S, et al. Novel approaches for diagnosis and management of low prognosis patients in assisted reproductive technology: the POSEIDON concept[J]. Panminerva Med. 2019,61(1):24-29. DOI: 10.23736/S0031-0808.18.03511-5.

3、Ovarian Stimulation TEGGO, Bosch E, Broer S, et al. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI† [J]. Hum Reprod Open. 2020,2020(2):hoaa009. DOI:10.1093/hropen/hoaa009.

4、中国女医师协会生殖医学专业委员会专家共识编写组. 辅助生殖领域拮抗剂方案标准化应用专家共识[J].中华生殖与避孕杂志, 2022,42(2):109-116.DOI: 10.3760/cma.j.cn101441-20211108-00495.

5、Toftager M, Bogstad J, Løssl K, et al. Cumulative live birth rates after one ART cycle including all subsequent frozen-thaw cycles in 1050 women: secondary outcome of an RCT comparing GnRH-antagonist and GnRH-agonist protocols[J]. Hum Reprod. 2017,32(3):556-567.DOI:10.1093/humrep/dew358.

6、Kim CH, Kim SR, Cheon YP, et al. Minimal stimulation using gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist and recombinant human follicle-stimulating hormone versus GnRH antagonist multiple-dose protocol in low responders undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection[J]. Fertil Steril. 2009,92(6):2082-2084. DOI:10.1016/j.fertnstert.2009.06.005.

7、Chen H, Teng XM, Sun ZL, et al. Comparison of the cumulative live birth rates after 1 in vitro fertilization cycle in women using gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol vs. progestin-primed ovarian stimulation: a propensity score-matched study[J]. Fertil Steril. 2022,118(4):701-712. DOI:10.1016/j.fertnstert.2022.06.012.

8、Pai AH, Sung YJ, Li CJ, et al. Progestin Primed Ovarian Stimulation (PPOS) protocol yields lower euploidy rate in older patients undergoing IVF[J]. Reprod Biol Endocrinol. 2023,21(1):72. DOI 10.1186/s12958-023-01124-3.

9、Prahalada S, Carroad E, Hendrickx AG. Embryotoxicity and maternal serum concentrations of medroxyprogesterone acetate (MPA) in baboons (Papio cynocephalus) [J]. Contraception.1985,32(5):497-515. DOI:10.1016/0010-7824(85)90020-4.

10、王丽媛,甄秀梅,王丽娜等.卵巢储备功能减退患者辅助生殖技术前预处理的研究进展[J].生殖医学杂志,2022,31(11):1601-1606.

11、杜晓果, 杨蕊, 陈新娜, 等.启动促性腺激素前不同预处理对POSEIDON预期卵巢低反应患者临床结局的影响[J]. 中华生殖与避孕杂志, 2020, 40(7) : 540-546. DOI: 10.3760/cma.j.cn101441-20190514-00193.

12、Sefrioui O, Madkour A, Kaarouch I, et al. Luteal estradiol pretreatment of poor and normal responders during GnRH antagonist protocol[J]. Gynecol Endocrinol. 2019,35(12):1067-1071. DOI:10.1080/09513590.2019.1622086.

13、王彩霞, 刘芸, 黄吴键, 等. 雌激素预处理在不同卵巢反应人群使用拮抗剂方案中的应用研究[J]. 中华生殖与避孕杂志, 2020, 40(9) : 708-715. DOI: 10.3760/cma.j.cn101441-20190816-00360.

排版：晓敏

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