解决ER+乳腺癌耐药！海创药业口服PROTAC药物美国获批临床，用于治疗乳腺癌

乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤，其中雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌约占所有乳腺癌的75%。目前临床上可用的直接调节ER的药物包括拮抗剂（SERM）和降解剂（SERD）等，但都不可避免地会出现耐药。PROTAC的出现，为解决ER+乳腺癌耐药难题提供了一种思路。

据不完全统计，全球共有15个靶向ER的PROTAC管线，其中4个已进入临床阶段，进展最快的是由Arvinas原研的ARV-471，用于治疗早期和局部晚期或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者，目前正处于临床3期。

Arvinas的ARV-471在临床前研究显示，与氟维司群相比，ARV-471能诱导更大程度的ER降解，对ESR1突变也更敏感。Ⅰ期试验结果显示，ARV-471的临床获益率达42%，同时耐受性良好，无三级及以上不良反应，有望成为同类药物中疗效最好的品种。

冰洲石生物的AC0682是一款口服ER PROTAC，能够高效、选择性的结合并降解ERα。2022年4月，AC0682的新药研究申请获得NMPA批件；2022年10月， AC0682用于治疗ER+乳腺癌的I期研究完成首例患者给药。

恒瑞医药的ER PROTAC产品HRS-1358于2022年11月获批临床试验。除此之外，还有多款ER PROTAC处在临床前，包括阿斯利康、SKBiopharma、海创药业等。

海创药业成立于2013 年，是国内较早进行 PROTAC 技术探索的企业，目前已合成多个目标蛋白配体、数百个 Linker，其中布局了2款针对癌症领域的 PROTAC 在研产品，包括 HP518（AR 靶点）、HP568（ER 靶点）。

• AR抑制剂氘恩扎鲁胺（HC-1119）：HC-1119中国Ⅲ期临床试验已达到主要研究终点，临床Ⅲ期数据入选2023年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，氘恩扎鲁胺HC-1119-04注册研究信息纳入2023版CSCO前列腺癌诊疗指南，氘恩扎鲁胺软胶囊新药上市申请于2023年11月获NMPA受理。

• URAT1抑制剂HP501：HP501单药用于治疗高尿酸血症/痛风已完成多项临床Ⅰ/Ⅱ期试验，正在积极推进Ⅱ/Ⅲ期临床试验，HP501用于治疗痛风相关的高尿酸血症的临床Ⅱ期试验于2023年12月获美国FDA批准；HP501中国联合用药(联合黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他)的IND申请，已于2024年4月获中国NMPA批准。

• HP518：HP518是中国首款进入临床阶段的口服AR PROTAC在研药物，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的中国Ⅰ/Ⅱ期临床试验申请于2023年11月获中国NMPA批准，并于2023年12月完成首例受试者给药，中国Ⅰ期耐受性研究已完成，2024年12月完成中国Ⅱ期首例受试者入组。此外，HP518同适应症临床试验申请已于2023年1月获美国FDA批准，澳大利亚同适应症的Ⅰ期临床试验已完成，澳大利亚临床研究结果入选2024年1月美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU），并入选2024年美国ASCO年会。2024年6月，HP518用于AR阳性三阴乳腺癌获美国FDA授予快速通道认定。

• HP537：用于治疗血液系统恶性肿瘤的HP537片中国临床试验申请于2024年2月获NMPA批准，同适应症临床I/II期试验申请于2024年7月获美国FDA批准。

• HP560：用于治疗骨髓纤维化的HP560片中国临床试验申请于2024年7月获NMPA批准。

• HP515：用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的HP515片中国临床试验申请于2024年8月获NMPA批准，HP515用于治疗代谢性脂肪性肝炎的临床试验申请于2024年9月获得美国FDA批准。

• HP568：用于治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的口服PROTAC药物HP568片临床试验申请于2024年10月获得NMPA批准。HP568片同适应症临床试验申请已于2024年12月获美国FDA批准。