划重点
012024年，《科学》和《自然》年度榜单均提及中国科学家成功将异体通用型CAR-T细胞疗法用于治疗自身免疫性疾病。
02CAR-T疗法最初用于治疗癌症，通过改造并激活人体免疫系统，精确识别并消灭肿瘤细胞。
03然而，目前CAR-T药物在实体肿瘤治疗中面临挑战，如进入肿瘤的困难以及制备过程的繁琐昂贵。
04中国科学家利用捐献者细胞制备异体通用型CAR-T细胞，成功治疗了24例患者，取得了预期疗效。
05若实现批量生产，异体通用型CAR-T疗法有望降低价格并扩大覆盖范围，为癌症患者带来新曙光。
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《科学》和《自然》每年的年度榜单吸引了全球科研界的目光。2024年，令人惊喜的是，两份榜单中都出现了同一项研究——首次将异体通用型CAR-T细胞疗法成功用于治疗自身免疫性疾病。《科学》表示，此次创新的CAR-T研究有望变革未来CAR-T治疗格局，而《自然》则将主导这项研究的中国科学家称为“有胆识的医者”。
《科学》“十大科学突破”发布
“猎杀”肿瘤细胞
CAR-T，全称嵌合抗原受体T细胞，起初是一种创新的癌症免疫疗法药物。其设计思路可追溯至20世纪80年代，当时科学家们已认识到肿瘤发生的两大核心机制：一是肿瘤细胞内部的基因变异赋予其无限增殖的能力；二是肿瘤细胞通过特定基因变异逃脱人体免疫系统的监视。
基于这一认识，科学家萌生了改造并激活人体免疫系统，以重新识别和消灭肿瘤细胞的设想。CAR-T疗法正是在这一理念下应运而生。此疗法首先从人体中提取关键的免疫细胞——T淋巴细胞，随后在这些细胞的细胞膜上巧妙地插入一个人工设计的蛋白，即CAR。
CAR的设计极具匠心：其朝向细胞外的一侧是一个能够精准识别并结合特定肿瘤表面蛋白的受体，这赋予了CAR-T细胞精确识别肿瘤细胞的能力；而朝向细胞内的一侧则是一个能够激活T细胞杀伤作用的蛋白片段，这使得一旦CAR与肿瘤表面蛋白结合，T细胞就能立即被激活，杀伤肿瘤细胞。
经过这一系列改造后，CAR-T细胞被回输到患者体内。这些细胞如同精准的“猎手”，在体内巡逻并精确识别出肿瘤细胞，随后启动强大的杀伤机制，起到治疗癌症的作用。
在过去30年间，CAR-T疗法经历了几轮迭代升级，并在某些肿瘤治疗中取得了惊人的效果，其中最为人称道的是患者艾米丽·怀特海（Emily Whitehead）的成功案例。
艾米丽·怀特海，全球首位被 CAR-T“治愈”的白血病患者
在艾米丽的案例中，年仅5岁的她不幸患上了急性淋巴细胞白血病，这是一种难以治疗的血液肿瘤。然而，在美国费城儿童医院，医生们为她提供了一种尚在试验阶段的CAR-T疗法。这种疗法针对CD19蛋白质设计，而CD19蛋白质在所有B细胞表面都有表达，包括已经癌变的B细胞。通过识别和杀伤这些B淋巴细胞，CAR-T疗法成功地“治愈”了艾米丽的白血病。如今，艾米丽已经高中毕业并进入了宾州大学读书，这里正是CAR-T疗法最初的发明地。
艾米丽的“治愈”案例为全球癌症患者带来了希望。2017年，美国药监局（FDA）批准了两款类似的CAR-T药物上市，这标志着CAR-T疗法正式进入临床应用阶段。
当然，和所有革命性发明一样，CAR-T药物并不完美，至今也仍然在持续优化的道路上。这些优化集中在这几个方向上：是否能用CAR-T治疗更多肿瘤或其他疾病类型，特别是肺癌、肝癌这样的实体肿瘤？和血癌不同，实体肿瘤有更复杂的三维结构和局部微环境，CAR-T细胞如何进入肿瘤并持续发挥作用是个很有技术挑战的问题。
还有，目前CAR-T药物的制备非常繁琐昂贵，需要从患者体内抽取细胞进行体外处理再回输，而来自其他人的免疫细胞未经改造显然不能直接使用，否则会引发强烈的免疫排斥。那么，是否能够制备通用型的CAR-T细胞药物，让一批药物能治疗不同的患者？中国科学家利用CAR-T治疗自身免疫性疾病的重大尝试，似乎为这些问题的解决带来了希望。
变革治疗格局
流行病学数据显示，自身免疫性疾病影响了世界大约8%的人口，而这个比例在中国的数字更为庞大。这类疾病多以“难治”为特征，有时甚至会发展出可能危及生命的并发症，往往被称作“不死的癌症”。
因疾病的确切成因不明确，现有的医学治疗手段只能控制症状。将CAR-T疗法用于自身免疫性疾病治疗，2022年年底，中国风湿免疫界的一支科研团队正式着手制定了临床试验方案。
《科学》关于将CAR-T细胞疗法成功用于治疗自身免疫性疾病研究成果的介绍
团队选用的第一例病人是以肌纤维坏死和进行性无力为特征的免疫介导坏死性肌病女性患者，第二例和第三例是以疼痛和逐渐硬化的皮肤为特征的系统性硬化症男性患者。三人病情都非常严重，生活几乎无法自理。
在接受CAR-T细胞疗法的两周后，奇迹发生，第一例病人有了力气抬手臂和梳头，另外两名患者严重的症状也开始减退，6个多月后，三名患者的病情都得到了长期缓解。
在自身免疫性疾病中，B细胞常常通过释放攻击关节、肺、肾等部位的毒性自身抗体发挥作用。在传统的CAR-T疗法中，医生会从患者的白细胞中分离出T细胞。然后对这些细胞进行基因改造，使它们可以寻找并摧毁B细胞，然后将其送回患者体内。
而中国科学家用于自身免疫性疾病的CAR-T疗法的一大特征则是，这些T细胞并非源自患者，而是来自捐献者。研究者们利用来自捐献者的T细胞，经过基因编辑，使得这些CAR-T细胞可以定向地杀灭患者体内“倒戈”攻击自己身体的B细胞，从而治愈疾病。
目前，团队已经使用不同类型的异体通用型CAR-T细胞治疗了24例患者，取得了预期的疗效。这不仅为CAR-T细胞疗法打开了自身免疫性疾病治疗的大门，更是将CAR-T做成一种现成产品的一次大胆尝试。
《科学》杂志就提到：“这可能开启了自身免疫性疾病治疗的新篇章”。而《自然》杂志则认为：如果成功，利用捐赠者细胞生产CAR-T细胞，则可以实现CAR-T的大规模生产，从而降低成本并扩大其覆盖范围。
要知道，自2017第一款CAR-T产品上市后，就一直处在双重抱怨的“夹板”中——患者说消费不起，药企说赚不到钱。即使现在，我国已经拥有多款CAR-T细胞治疗产品，但定价依然停留在百万元级别，这个数字对于大多数家庭来说无异于天文数字。
药企无法在药价上作出妥协和让步，也是因为即便如此高价却仍是一桩亏本生意。因为用于治疗癌症的CAR-T产品必须“私人定制”，自体CAR-T需要采集每一位患者体内的T细胞，因此每个患者都需要一条单独的生产线，制备完成后的产品也仅限于患者自身使用。
在生产制备方面，采集的患者T细胞运达产品制备基地后，需通过严格的质控及质检步骤，以确保符合回输标准。这就是所有CAR-T产品价格较高的原因所在。
想要解决这一困境，CAR-T细胞药只能从“私人定制”走向“批量生产”，而中国科学家成功用异体通用型CAR-T疗法治疗自身免疫病的成果，无疑为CAR-T产品的批量生产带来了希望，让患者看到了治疗的新曙光。