BBI丨中年发福祸不单行！肥胖加速衰老！

脑声常谈

2024-12-31 08:40发布于上海科普领域创作者

好书推荐！《动物行为实验指南》电子版pdf，网盘发货

《动物行为实验指南》共674页，涵盖了常见的实验动物，如小鼠、大鼠和斑马鱼，详细描述了每一种行为测试的实验设计、测试设备、实验流程、评估指标、预期结果、常见问题及解决方法、数据分析、模型应用与局限性等各个方面。它通过快速引导，帮助研究人员高效地掌握实验的每个阶段，减少了查阅文献和寻找方法的时间，成为各类科研人员的重要参考资料。

《动物行为实验指南》共计收录了16种动物行为类型，包括焦虑抑郁、学习记忆、痛觉、运动、恐惧、社交、癫痫、操作、成瘾、视觉、痒觉、味觉、嗅觉、睡眠、斑马鱼行为以及常见动物模型等内容。每一类动物行为下，都详细介绍了多个经典的实验范式，涵盖了超过100种实验方法。

2024年12月25日，哥廷根大学医学中心老年病科Christine A.F. von Arnim团队在Brain, Behavior, and Immunity发表“Cognitive decline and neuroinflammation in a mouse model of obesity: an accelerating role of ageing”，揭示了肥胖小鼠模型中的认知衰退与神经炎症：衰老的加速作用。

肥胖这一全球性流行病，折磨着近十亿人口。肥胖与衰老存在若干共同的病理途径，这些途径会引发神经疾病。然而，由于缺乏合适的动物模型，肥胖对与年龄相关的疾病（认知障碍和痴呆）的长期影响尚未得到充分研究。因此，当前的研究重点在于开发一种合适的模型，以探究肥胖-衰老的影响。该研究旨在评估肥胖是否以年龄依赖的方式影响认知能力，并找出认知衰退的潜在生物标志物。对6月龄和12月龄的黑皮质素受体4（Mc4r）缺陷型肥胖小鼠和瘦型（野生型）小鼠进行了认知测试。此外，从6月龄、12月龄和24月龄大的小鼠身上采集大脑和血清，用于分子、组织学和血清学分析。认知测试显示，12月龄的肥胖小鼠存在认知障碍，同时伴有潜在的神经退行性变化。最终发现分泌型磷蛋白1（Spp1，又名骨桥蛋白），在认知受损的肥胖小鼠中表达显著增加。作者的研究结果展示了一种伴有神经炎症、血脑屏障完整性降低及易发性神经退行性变化的肥胖-衰老小鼠认知衰退模型。此外，Spp1有望可能是神经病理疾病早期诊断的一个潜在生物标志物。

图一 Mc4r缺陷型肥胖小鼠

Mc4r缺陷型小鼠在表型上呈现出严重的早发性肥胖，并伴有多食行为，这种情况会持续到老年。6月龄、12月龄和24月龄小鼠队列的宏观图像清晰地展示了纯合敲除（ko）loxTB Mc4r小鼠的肥胖表型。由于多食行为，从6月龄到24月龄，肥胖小鼠的体重相较于瘦型小鼠显著更高，在24月龄时，这种差异仍然显著。

图二 12月龄瘦型和肥胖小鼠在旷场实验中的活动分析

旷场实验（OFT）可用于衡量探索行为和/或焦虑程度。作者在认知测试前后均进行了旷场实验，肥胖小鼠的探索性较弱或焦虑程度较低，而瘦型C57BL / 6J小鼠则表现出该品系小鼠常见的探索行为。与12月龄的肥胖小鼠相比，12月龄的瘦型小鼠在探索过程中在场地内移动的距离也显著更长，而6月龄大的瘦型和肥胖小鼠在场地内移动的距离几乎相同。为了测试肥胖-衰老对认知和空间参考记忆（通常由海马控制）的影响，对6月龄和12月龄的小鼠队列进行了Morris水迷宫实验（MWM），评估啮齿动物在游泳池中导航并找到水下平台的能力，以及在训练期间形成记忆的能力。在为期7天的训练中，12月龄的瘦型小鼠的逃避潜伏期显著且持续缩短，而肥胖小鼠的表现则较差。然而，在整个训练期间，瘦型和肥胖小鼠为导航并找到平台所移动的距离相似。训练7天后进行了探查实验，以确定小鼠的空间参考记忆。在探查实验中，12月龄的瘦型小鼠穿越平台的次数显著更多。与肥胖小鼠相比，瘦型小鼠在实验中的游泳速度明显更快。作者的结果表明，在为期7天的训练中，大多数12月龄的瘦型小鼠认知功能完好。相比之下，12月龄的肥胖小鼠存在认知障碍。对6月龄和12月龄小鼠的水迷宫实验表现进行了比较，以评估衰老对瘦型和肥胖小鼠认知的影响。6月龄和12月龄的瘦型小鼠的逃避潜伏期没有差异。与6月龄的肥胖小鼠相比，12月龄的肥胖小鼠表现出显著更长的逃避潜伏期。同样，6月龄和12月龄的瘦型小鼠的认知得分没有显著差异。相比之下，与6月龄大的肥胖小鼠相比，12月龄的肥胖小鼠的认知得分显著更低。

图三神经退行性变的标志

为了分析肥胖小鼠与瘦型小鼠队列中的神经退行性变化，作者对多种特征性标志进行了检测。通过对脑部矢状面组织切片的分析，对脑侧脑室的大小进行了量化。与瘦型小鼠相比，12月龄肥胖小鼠的脑侧脑室明显扩张。用免疫荧光双染分析脑冰冻切片中突触前和突触后蛋白表达，12月龄肥胖小鼠中二者无显著变化。神经丝轻链（NfL）是神经元损伤生物标志物，因脑脊液难获取，研究检测血清 NfL（sNfL）。使用EllaTM对各年龄段肥胖与瘦小鼠进行血清学免疫测定，发现体重是影响NfL水平的混杂因素，肥胖小鼠体重归一化后的sNfL水平高于瘦小鼠，6 月龄时二者无显著差异，12月龄和 24月龄肥胖小鼠sNfL水平显著高于同龄瘦小鼠。衰老会破坏BBB，接下来研究检测了海马和大脑皮层中相关蛋白的mRNA 表达。Occludin（一种膜整合蛋白）在6月龄肥胖小鼠中无变化，12月龄和 24月龄肥胖小鼠海马体中显著降低，24月龄肥胖小鼠大脑皮层中有显著变化；血管内皮钙粘蛋白在12月龄肥胖小鼠海马体中显著降低，6月龄和24月龄肥胖小鼠海马体及各年龄段大脑皮层中无变化。总之，血脑屏障相关蛋白表达在不同年龄段的肥胖小鼠中呈现出特定的改变模式。

图四黑皮质素4受体缺陷型肥胖小鼠海马转录组学分析

为了识别可用于神经病理学早期诊断的潜在候选生物标志物，作者对海马进行了基因表达谱分析。获得了12月龄肥胖小鼠海马体的基因表达谱，对差异表达基因（上调和下调基因）进行了基因富集分析。从分析结果中选取了前10个显著富集的通路，以点图形式可视化。大多数候选基因在12月龄和24月龄肥胖小鼠的海马中表达显著增加，但在大脑皮层中观察到相对表达量存在差异。Spp1是一种促炎细胞因子，由大脑中活化的小胶质细胞分泌。因此，在脑损伤或炎症情况下，它在大脑中上调，并在神经退行性疾病中发挥作用。转录组学数据表明，12月龄肥胖小鼠海马体中Spp1的表达上调了三倍。为了测试Spp1作为阿尔茨海默病模型中神经退行性变潜在标志物的可靠性，还对7月龄的5xFAD小鼠与健康瘦型小鼠海马体中的Spp1表达进行了定量分析，在5xFAD小鼠中观察到Spp1表达显著增加。分析后发现，Spp1在少突胶质细胞和小胶质细胞中选择性表达。有趣的是，在阿尔茨海默病患者中，从Braak 0期到6期，Spp1的表达呈上升趋势。

综上所述，Mc4r缺失引发的食欲过盛与肥胖相关认知衰退及因衰老加速的神经炎症有关。转录数据揭示了一些可能涉及其中的基因，其中SPP1被认定为新的且突出的标志物，有望作为肥胖相关认知衰退和神经炎症的早期诊断标志物及可能的触发因素。研究认为肥胖与衰老存在共同机制，增加神经退行性疾病发生几率，早期诊断对有效干预和治疗意义重大。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.12.154

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