各位专家同道好，本期CDM月评（第八十八期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域5篇文献（诊断监测3篇，多学科治疗2篇）。本期特邀月评专家：东南大学附属中大医院肝病中心陈玉萍教授，山西医科大学第一医院肿瘤与血管介入科高龙教授，东南大学附属中大医院超声医学科韩佳豪教授。

01 综合多组学分析确定了中国人群中NAFLD的不同分子亚型

Ding J, Liu H, Zhang X, Zhao N, Peng Y, Shi J, Chen J, Chi X, Li L, Zhang M, Liu WY, Zhang L, Ouyang J, Yuan Q, Liao M, Tan Y, Li M, Xu Z, Tang W, Xie C, Li Y, Pan Q, Xu Y, Cai SY, Byrne CD, Targher G, Ouyang X, Zhang L, Jiang Z, Zheng MH, Sun F, Chai J. Integrative multiomic analysis identifies distinct molecular subtypes of NAFLD in a Chinese population. Sci Transl Med. 2024 Nov 6.

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球常见的医疗负担。NAFLD的高度异质性使其仍然难以捉摸，并影响了临床诊断和药物治疗的结果。根据临床、遗传、酒精和血清代谢分析，专家学者已经提出了几种NAFLD分类。然而，准确预测患者NAFLD进展为肝硬化或肝细胞癌（HCC）的风险仍然是一个挑战。近日，我国第三军医大学第一附属医院的Jingjing Ding等人进行了相关研究，详细内容发表在Sci Transl Med杂志上。

该研究基于中国患者队列，使用包括全基因组测序（WGS）、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学、脂质组学和代谢组学在内的综合多组学，将NAFLD分为三种不同的分子亚型（NAFLD-mSI、NAFLD-mSⅡ和NAFLD-mSⅢ），涵盖广泛的肝脏、血液和尿液样本。

结果发现，NAFLD-mSI具有更高的CYP1A2和CYP3A4表达，它们通过介导游离脂肪酸/胆汁酸-mTOR-FXR/PPARα信号传导减轻肝脏脂肪变性。NAFLD-mSⅡ显示出肝硬化风险升高，同时肝脏中M1和M2巨噬细胞浸润增加，这是因为脂质引发了肝脏CCL2和CRP的产生。NAFLD-mSⅢ表现出潜在的肝癌发展风险，因为EGF-EGFR/CHKA/PI3K-PDK1-AKT级联的激活增加了CEBPB和ERCC3调节的致癌基因的转录。在来自三家中国医院的92名NAFLD患者组成的外部队列中也验证了这三种NAFLD分子亚型的存在。

作者认为，这些发现可能有助于了解NAFLD异质性的分子特征，从而促进临床诊断和治疗策略，以防止肝硬化和HCC的发展。

简评丨陈玉萍

东南大学附属中大医院肝病中心

NAFLD已成为全球性的疾病负担，尤其是在其进展为非酒精性脂肪性肝炎后，患者面临着肝硬化和HCC的高风险。然而，NAFLD的高度异质性一直是临床诊断和治疗中的难题，影响了治疗效果和患者的预后。精准的临床分型有助于对患者进行高效干预，因此，深入探究NAFLD的分子机制并寻找有效的分型方法显得尤为重要。

该研究通过整合蛋白质组学、磷酸蛋白质组学、代谢组学等多组学分析，在中国人群中鉴定出三种不同的NAFLD分子亚型（NAFLD-mSI, NAFLD-mSⅡ, and NAFLD-mSⅢ）。研究者通过采集患者的肝脏组织样本，基于丰富的生物技术手段进行综合分析，揭示了这些亚型分子层面的特征。同时，与临床病理特征进行了关联分析，进一步验证了这些亚型的临床价值。

研究发现，上述三种NAFLD分子亚型在肝脏蛋白质表达、磷酸化修饰、代谢通路等方面存在显著差异，并进行了相关验证。这些差异不仅有助于我们更深入地理解NAFLD的发病机制，还为精准医疗提供了潜在的靶点，未来针对这些亚型制定个性化的治疗方案，有望提高NAFLD的诊断准确性和治疗效果。

该研究取得了NAFLD领域的重要进展，研究内容丰富，为NAFLD的治疗提供了新的方向，但仍存在一定的局限性。例如，研究样本量有限，可能无法全面代表中国NAFLD患者的整体情况，此外，研究结果可能还需要在其他人群中进一步验证。未来，随着样本量的扩大和技术的不断进步，我们有望发现更多NAFLD的分子标志和分型方法，为NAFLD的精准诊断和治疗提供更多有力的支持。

02 TIPS可使失代偿肝硬化患者全身炎症持续逆转

Tiede A, Stockhoff L, Liu Z, et al. TIPS insertion leads to sustained reversal of systemic inflammation in patients with decompensated liver cirrhosis. Clin Mol Hepatol. 2024 Nov 21.

全身性炎症（SI）被认为是失代偿期肝硬化疾病进展和并发症发生的关键机制。SI主要由门静脉高压和细菌易位引起。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是治疗门静脉高压症的有效方法。近日，来自德国汉诺威医学院的Tiede A等人探讨了TIPS对SI和细菌易位的影响。相关内容发表在Clin Mol Hepatol杂志上。

该前瞻性研究纳入了59例接受TIPS的肝硬化患者，于TIPS时采集血样，并在随访1、3、6、12个月的所有时间点采集血样，对SI进行了全面分析，包括43种可溶性炎症标志物（SIMs）和细菌易位替代物（sCD14, sCD163）。为研究SI的长期动力学，研究者回顾性分析了177例患者在TIPS术后3年内的C反应蛋白（CRP）和白细胞（WBC）。

结果显示，与健康对照组相比，在开展TIPS时，肝硬化患者中30/43 SIMs、sCD14和sCD163的测量值显著升高。随访6个月时，25种SIMs和sCD14的测量水平显著降低于基线水平。有趣的是，难治性腹水患者中，IL-6降低到肝硬化早期的水平。在长期随访中，经Cox回归分析，开展TIPS后CRP水平显著降低，无肝移植生存改善（HR 0.968，P=0.042）。值得注意的是，在所有随访中，TIPS术后残余腹水患者的CRP和IL-6水平明显高于腹水消退患者。

因此，TIPS术可减少门静脉高压症，随着时间的推移，SI和细菌移位明显减弱。

简评丨高龙

山西医科大学第一医院肿瘤与血管介入科

众所周知，门脉高压是失代偿期肝硬化患者出现相关并发症的始动原因，因此利用TIPS降低门脉压力能够从根本上缓解肠道淤血，从而进一步改善肠道菌群异常迁移，这在以往的研究中已经得到证实。本研究通过前瞻性队列与回顾性队列结合探讨了TIPS对全身炎症及细菌易位影响，证实了全身炎症和细菌易位是失代偿期肝硬化患者的独特特征，且TIPS通过降低门静脉高压可以逆转全身炎症和细菌异位，这种TIPS介导的全身炎症改善可能最终导致更好的临床结果，同时CRP降低可以转化为更高的生存率。

研究也存在一定的局限性，首先前瞻性研究的样本量较少，需要更大的前瞻性研究去验证；其次，在回顾性队列中对于TIPS后CRP和WBC的分析中仅纳入了因顽固性腹水行TIPS的患者来证实整个队列的研究结果；最后，在患者随访期间存在TIPS分流支架修复，该研究并没有探究TIPS支架直径的改变对于炎症标志物及细菌异位的影响。

尽管如此，该研究直观地印证了TIPS能够导致全身炎症反应持续逆转，为TIPS术后肝硬化再代偿提供了客观证据。

03 治愈患者的持续性静脉曲张：了解肝静脉压力梯度的作用

Olivas P, Soler-Perromat A, Tellez L, Carrión JA, Alvarado-Tapias E, Ferrusquía-Acosta J, Lens S, Guerrero A, Falgà Á, Vizcarra P, Orts L, Perez-Campuzano V, Shalaby S, Torres S, Baiges A, Turon F, García-Pagán JC, García-Criado Á, Hernández-Gea V. Persistent varices in cured patients: Understanding the role of hepatic venous pressure gradient. JHEP Rep. 2024 Jul 18.

去因治疗（ER）可以促进重建并改善肝硬化的门脉高压。尽管去因治疗后肝静脉压力梯度（HVPG）下降至10 mmHg以下，但在一些患者中仍发现食管静脉曲张（EV）和门体分流（PSS），这使得HVPG在去因治疗背景下反映真实门脉压力的准确性受到质疑。近日，来自巴塞罗那肝脏血流动力学实验室的Pol Olivas等人评估了HVPG与直接门脉压力（DPP）在去除病因后HVPG＜10 mmHg但食管静脉曲张持续存在的患者中的相关性。相关内容发表于JHEP Rep。

这是一项双中心“概念验证”研究，评估了对因治疗后，HCV或酒精性肝硬化患者（ER治疗至少5年后，静脉曲张持续存在且HVPG<10 mmHg）的HVPG和超声引导下经皮测量的DPP。

结果显示，纳入的7名HCV相关肝硬化患者和3名酒精性肝硬化患者在接受ER至少5年后仍存在持续性静脉曲张且HVPG＜10 mmHg。在评估时，所有患者门静脉通畅且处于代偿状态。血小板计数中位数为129.5（IQR 95~145）×109/mL，肝脏硬度测量中位数为16.15（IQR 14.4~22.3）kPa。5名患者的EV大小保持不变（2名大，3名小），5名患者在接受ER后缩小。肝静脉楔压[中位数19（IQR 16.5~20）mmHg]和门静脉压力[中位数18（IQR 15~19.5）mmHg]具有良好的相关性（R=0.93，P＜0.0001）。门脉压力梯度（PPG）证实所有患者均不存在由HVPG确定的临床显著门脉高压症。

因此，作者认为，HVPG准确反映HCV和酒精相关肝硬化消退背景下的PPG。ER后，尽管HVPG＜10 mmHg，EV仍可能持续存在。EV和HVPG＜10 mmHg患者预防性治疗的益处尚不清楚。未来需要进行临床终点研究来验证这些发现。

简评丨陈玉萍

东南大学附属中大医院肝病中心

去除病因有助于改善肝硬化门静脉高压，本研究聚焦于肝硬化患者在去除病因后的临床变化，尤其是EV和门静脉压力（PP）的改变。研究表明，尽管去除病因后，HVPG下降到10 mmHg以下，但部分患者的EV仍然存在。因此，本研究的核心问题是，在HVPG＜10 mmHg的患者中，HVPG是否能够准确反映实际的PP。

该研究为一项前瞻性的观察性研究，纳入了10例丙型病毒肝炎肝硬化和酒精性肝硬化的患者，这些患者经过至少5年的病因治疗，且EV依然存在。通过肝静脉导管插入法和超声引导下的DPP测量，探讨了两者的相关性。结果显示，肝静脉楔压与DPP之间有着极好的相关性（R=0.93，P＜0.0001），证明HVPG在评估病因治疗后的PP方面具有较高的准确性。尽管EV在一部分患者中依然存在，但并未表现出临床显著门静脉高压（CSPH）。

然而，该研究也存在一些局限性。首先，研究样本量较小，仅纳入10名丙型病毒肝炎肝硬化和酒精性肝硬化患者，这可能限制了结论的广泛适用性。此外，本研究为“概念性验证”研究，未进行长期的前瞻性随访，因此无法进一步评估这些患者未来的临床结局，也未能深入探讨是否需要为这些持续存在静脉曲张的患者提供预防性治疗（如使用非选择性β受体阻滞剂）。未来的研究可以扩大样本量并进行长期追踪，以验证HVPG在不同类型肝硬化患者中的适用性，特别是在静脉曲张持续存在的情况下。

总的来说，这项研究为肝硬化患者病因治疗后的管理提供了新的视角。尽管PP已经得到有效控制，但EV的持续存在仍然需要引起关注。未来的研究应进一步探讨这种病理改变的长期临床意义，并评估是否需要对这些患者进行不同的治疗策略。

04 超声定义的肌肉减少症可独立预测晚期慢性肝病的急性失代偿

Gödiker J, Schwind L, Jacob T, Böhling N, Reinartz Groba SN, Kimmann M, Meier JA, Peiffer KH, Trebicka J, Chang J, Praktiknjo M. Ultrasound-Defined Sarcopenia Independently Predicts Acute Decompensation in Advanced Chronic Liver Disease. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2024 Dec.

当前，对于肝硬化患者，肌肉减少症是急性失代偿（AD）、慢性肝衰竭急性发作（ACLF）和死亡的预测因素。然而，作为诊断肌肉减少症的建议标准方法，计算机断层扫描（CT）需要大量资源，并且会产生辐射。德国明斯特大学医院的Juliana Gödiker等人评估了通过超声（US）测量的股四头肌肌肉厚度作为AD和慢性肝病全因死亡率的预后参数。相关内容发表于J Cachexia Sarcopenia Muscle杂志。

该前瞻性单中心研究分析了63名患有慢性肝病并有门脉高压症状的患者，以了解1年内急性失代偿（如肝性脑病、腹水、出血和肝脏相关死亡）的发生情况。研究者评估了三种不同高度的肌肉厚度作为预测指标的适用性。

结果显示，63例患者中，15例出现急性失代偿，9例患者死于肝脏相关死亡。研究者发现，不使用换能器施加压力测量的大腿上三分之一部位的股四头肌厚度对于预测AD/ACLF最为重要[AUC 0.739（置信区间（CI）0.604~0.874，P=0.006]。研究者确定了用于识别肌肉减少症的超声定义的肌肉厚度的截断值（1.83 cm/m）。超声定义的肌肉减少症患者的AD发生率（38.9% vs. 3.7%，P=0.001）和1年死亡率（27.8% vs. 3.7%，P=0.013）明显较高。肌肉减少症患者的平均无AD生存时间为8.3个月（95%CI：6.6~9.9），非肌肉减少症组为11.8个月（95%CI：11.0~12.6）。相应的CT分析显示，两组的无AD生存率结果相似（肌肉减少症组的AD发生率为40%，非肌肉减少症组的AD发生率为7%，P=0.001）。与未患肌肉减少症的患者相比，US和CT检查发现存在肌肉减少症的患者有更高的AD风险（US：HR 16.6；P=0.009；95%CI：2.0~136.0；CT：HR 8.7；P=0.017；95%CI：1.5~51.0）。CT和US显示出中等一致性（P=0.006；κ=0.379）。

因此，根据超声测量结果对肌肉减少症进行分类，可作为1年内AD发生的独立预测因素。这项先导研究首次表明，通过超声筛查肌肉减少症可能有助于评估患有慢性肝病和门脉高压症的患者的风险。

简评丨韩佳豪

东南大学附属中大医院超声医学科

肌少症是慢性肝病患者在疾病进展过程中最常见的并存疾病之一，会极大地影响患者的生存质量及预期寿命。对于肌少症的评估主要包括肌肉含量及肌肉功能两个维度，尽管欧洲肌少症指南将双能X线和体成分分析作为评估肌肉含量的“金”标准，但影像学技术因相对更高的普及性及更少的额外支出在临床中应用更广。MR和CT诊断肌少症的方法及标准目前证据较为充分，也被欧洲肌少症指南列为可选的诊断方法，而超声作为一种更加便携、简单、支持床旁评估的影像学手段仍然缺乏得到临床认可的诊断方法及标准。德国明斯特大学这项研究建立了通过超声测量股四头肌厚度计算骨骼肌指数进而诊断肌少症的评估方法，证明了其在预测慢性肝病患者急性失代偿时间发生中具有与CT相当的能力，为临床提供了一种较为可靠的肌少症评估办法。

然而作为一项探索性研究，本研究也有较多的局限性，除了文中提到的纳入男性及高龄患者较多、未评估患者并存其他慢病状态、仅评估患者肌肉含量未评估患者肌肉功能以外，本研究因为缺少“金”标准的对照，实际上并未得出该超声方法诊断肌肉含量偏少的诊断标准，仅得出了该方法得到的超声骨骼肌指数＜1.8 cm/m的患者更可能发生急性失代偿事件的结论。但相较于既往研究，本研究提出了一种简便易行的超声评估肌少症方法，单肌肉单位点厚度的测量更能发挥超声简单、快速、便捷的独特优势，其诊断肌少症及预测患者预后的能力仍需在大样本前瞻性研究中得到验证。

05 门脉高压性胃病和MELD-Na评分可预测TIPS后复发性胃肠道出血：ALTA小组的一项研究研究

Hu K, Sedki M, Kwong A, Kesselman A, Kolli KP, Morelli G, Spengler E, Said A, Lai J, Desai A, Paul S, Frenette C, Fallon M, German M, Verna E, Boike J, Gregory D, Thornburg B, VanWagner L, Goel A; Advancing Liver Therapeutic Approaches (ALTA) Study Group. Portal Hypertensive Gastropathy and MELD-Na Score Predict Recurrent Gastrointestinal Bleeding After TIPS: An ALTA Group Study. Aliment Pharmacol Ther. 2024 Nov 5.

经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）对治疗静脉曲张出血有很高的效果；然而，导致再出血并发症的因素仍不清楚。近日，来自美国加利福尼亚州斯坦福大学的Kelly Hu等人确定了TIPS后复发性门脉高压性胃肠道出血的危险因素。相关内容发表于Aliment Pharmacol Ther杂志。

该研究利用先进肝脏治疗方法多中心数据库，回顾性地确定了接受TIPS进行静脉曲张出血二级预防并在1年内发生过胃肠道再出血事件的成年患者。研究者开发了多因素逻辑回归模型来识别与再出血相关的临床/手术特征。

结果显示，476名患者，主要为中年人（平均年龄57岁），男性（62%）和白种人（65%），平均MELD-Na评分为16。16%（n=77）发生过再出血事件；这些患者更有可能是男性（P=0.016），血清肌酐水平较高（P=0.005），MELD-Na评分更高（P=0.0002），行TIPS前上消化道内镜检查发现门脉高压性胃病（P=0.0001），TIPS修复发生率较高（P=0.0001）。在发生再出血和未发生再出血的患者中，TIPS内假体类型、同时进行的栓塞治疗和TIPS后压力梯度没有显著差异。调整TIPS修订后，多因素分析显示MELD-Na和TIPS前内镜检查中存在的门脉高压性胃病与再出血独立相关。

因此，作者认为，除了TIPS相关因素外，TIPS前内镜检查中MELD-Na升高和门脉高压性胃病是TIPS后1年内再出血的独立预测因素。这些变量可用于识别在TIPS后可能需要额外监测的高风险患者。

简评丨高龙

山西医科大学第一医院肿瘤与血管介入科

TIPS可以有效地降低门静脉压力从而治疗消化道出血，但是TIPS术后1~2年再出血率可达6%~40%。以往的研究多集中于TIPS手术相关因素，如应用裸支架可导致支架再狭窄、TIPS术中PPG下降未达标、TIPS术中是否栓塞曲张静脉等。本研究基于北美肝脏疾病诊疗促进联盟的全国多中心数据库，回顾性分析导致TIPS术后再出血的风险因素。研究发现，TIPS术前较高的MELD-Na评分及术前胃镜发现的门脉高压性胃病是TIPS术后1年消化道再出血的独立风险因素，因此对于这类高风险患者应当给予更多的密切随访及干预措施。

本研究的亮点在于ALTA的全国多中心数据库，该数据库的人口学资料相对丰富，包括人种、母语、病因、支架种类及预后等，但该数据库仍未完善，比如未纳入TIPS术中具体的栓塞策略、随访资料欠全以及缺乏对TIPS修复术的详细记录等，因此混杂偏倚不可避免。而且门脉高压性胃病的诊断相对主观，需要和胃窦血管扩张等疾病进行鉴别诊断，这可能会影响研究准确性。此外，由于数据库资料欠缺，作者无法做更加精确的竞争性风险分析以及更加长时间的随访研究。尽管如此，基于全国多中心专病数据库的临床研究仍值得借鉴，期待我国此类临床数据库的尽快上线，助力我国肝硬化门脉高压细分领域的规范化发展。