妊娠期高血糖包括孕前糖尿病合并妊娠（PGDM）、糖尿病前期以及妊娠期糖尿病（GDM）[1]，是最常见的妊娠期并发症，每年超过 2,000 万孕妇受其困扰[2]。全面有效地筛查、诊断以及管理妊娠期高血糖，并减轻其近远期不利影响，是研究者和医护人员长期以来的探索目标。
2024 年，学界对妊娠期高血糖的理解进一步加深，并强调早期 GDM 管理的必要性[3]。妊娠早期是胎儿发育的关键阶段，高血糖和药物均容易对胎儿造成不利影响，临床对妊娠期降糖药物的有效性和安全性具有较高的要求[4]。胰岛素作为妊娠期高血糖的首选降糖药物，其安全性和有效性经过了长期验证，可用于妊娠期女性[1]。
2023 年多项临床试验探究了新型胰岛素如德谷胰岛素[5]、超速效门冬胰岛素[6]在妊娠期女性中的疗效，2024 年的研究更加关注基于胰岛素的各种治疗方案在妊娠期的应用。特此，本文就妊娠期高血糖管理和胰岛素治疗领域的重点文献进展进行盘点总结，以期为临床管理和治疗提供参考。
NO.1[7]
关键词：ADA，指南更新，GDM
文献标题：Management of Diabetes in Pregnancy: Standards of Care in Diabetes-2025
发表时间：2024.12
发表期刊：Diabetes Care
文献概述
美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）基于最新的循证医学证据更新了《糖尿病诊治指南》，其中对于妊娠期女性中糖尿病的管理亦进行了更新。
要点概述：
改变生活方式是 GDM 管理的重要组成部分，可以满足大部分患者对血糖的控制要求，必要时可加用胰岛素治疗以促进血糖控制达标（证据等级 A）。
胰岛素应当应用于妊娠合并 1 型糖尿病（T1DM）的治疗（证据等级 A），胰岛素也是 GDM（证据等级 A）和妊娠合并 2 型糖尿病（T2DM）（证据等级 B）治疗的首选药物。
对于 T1DM 孕妇，推荐使用具有妊娠特异性血糖目标的自动胰岛素输送（AID）系统（证据等级 A）。
主要更新内容
NO.2[8]
研究关键词：肥胖，孕期增重，体重管理
文献标题：Safety of low weight gain or weight loss in pregnancies with class 1, 2, and 3 obesity: a population-based cohort study.
发表时间：2024.4
发表期刊：Lancet
文献概述
研究设计：
该研究纳入单胎妊娠的肥胖孕妇（孕 14 周前的身体质量指数[BMI] ≥ 30 kg/m2），使用分娩前或分娩时最后一次测量的体重减去孕早期（妊娠 < 14 周）体重计算孕期增重，并根据胎龄标准化为 z 评分，分析孕期增重 z 评分与以下复合结局之间的关联：死产、婴儿死亡、出生时大于胎龄儿和小于胎龄儿、早产、计划外的剖宫产、妊娠期糖尿病、先兆子痫、产后体重滞留过多，以及产妇远期心血管代谢疾病。
主要结果：
本研究共纳入 15,760 例肥胖孕妇，中位随访时间为 7.9 年。其中 11,667 例（74%）为 1 级肥胖（BMI：30～34.9 kg/m2），3,160 例（20.1%）为 2 级肥胖（BMI：35～39.9 kg/m2），933例（5.9%）为 3 级肥胖（BMI ≥ 40 kg/m2）。在 1 级或 2 级肥胖孕妇中，低于美国医学研究所（IOM）推荐孕期增重下限（5 kg）或体重减轻，并不会增加不良复合结局的风险。在 3 级肥胖孕妇中，体重增加低于推荐孕期增重下限或体重减轻，则与不良复合结局的风险降低相关，如体重增加 z 评分 2.4 或 0 kg 时，校正比值比为 0.81（95% CI 0.71～0.89）。
图 1 不同肥胖程度孕妇的孕期增重与母体不良结局的关系
推荐理由：
据估计，高达 43% 的孕妇在妊娠期会出现体重增加过多，妊娠体重增加过多或肥胖与妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、巨大儿、肩难产等不良母婴结局的风险增加相关，而维持合适的体重增长则可以降低相应风险[9]。但目前对于肥胖孕妇孕期增重下限的建议（IOM 推荐至足月时至少增重 5 kg）可能过高，且并未根据肥胖程度进行区分。本研究的结果支持降低或取消目前对肥胖孕妇建议的下限，并根据肥胖严重程度制定更为精细的指南，对我国孕妇孕期增重的研究设计以及临床建议制定具有一定参考价值。
NO.3[10]
研究关键词：T1DM 合并妊娠，高级混合闭环系统，低血糖
文献标题：Comparing advanced hybrid closed loop therapy and standard insulin therapy in pregnant women with type 1 diabetes (CRISTAL): a parallel-group, open-label, randomised controlled trial.
发表时间：2024.6
发表期刊：Lancet Diabetes Endocrinol
文献概述
研究设计：
CRISTAL 是一项双臂、平行组、开放标签、随机对照试验，纳入 18～45 岁的 T1DM 孕妇，将受试者按照 1:1 的比例随机分配至接受高级混合闭环（AHCL）胰岛素输注系统（MiniMed 780G）治疗或标准胰岛素治疗。主要结局是在孕 14～17 周、20～23 周、26～29 周和 33～36 周通过 CGM 测定的妊娠特异性目标血糖范围（3.5～7.8 mmol/L）内的时间占比。关键次要结局包括夜间在目标范围内的时间，以及总体和夜间低于血糖范围（< 3.5 mmol/L）的时间。
主要结果：
AHCL 组 43 例患者和标准胰岛素组 46 例患者完成了研究，基线时，91 例（95.8%）参与者使用胰岛素泵，平均糖化血红蛋白（HbA1c）为 6.5%。AHCL 治疗组在目标范围内的平均时间比例为 66.5%，而标准胰岛素治疗组为 63.2%，校正后平均差异 1.88%（95% CI -0.82～4.58），无统计学意义（P = 0.17）。与标准胰岛素组相比，AHCL 组在夜间目标范围内的时间更长，校正后平均差异 6.58%（95% CI 2.31～10.85，P = 0.0026），总体和夜间低于血糖范围的时间更短，校正后平均差异分别为 -1.34%（95% CI -2.19～-0.49，P = 0.0020）和 -1.86%（95% CI -2.90～-0.81，P = 0.0005）。此外，AHCL 组受试者满意度更高，且为发生非预期安全事件。
图 2 不同孕周时 AHCL 组与标准胰岛素组的低血糖时间
推荐理由：
随着科技的进步，一些新型的胰岛素泵整合了实时 CGM 技术，依靠特定算法自动根据即时血糖计算出即刻的胰岛素输注剂量并进行持续皮下输注，实现闭环的血糖管理[11]。AHCL 胰岛素输注系统可改善 T1DM 孕妇的血糖控制，但目前并未被批准用于孕妇。本研究提供了新的疗效和安全性数据，表明 AHCL 治疗可降低低血糖风险、提高治疗满意度，但是重要的是需要改进算法，以更好地符合妊娠期的要求。
NO.4[12]
研究关键词：二甲双胍，妊娠早期，安全性
文献标题：Metformin Use in the First Trimester of Pregnancy and Risk for Nonlive Birth and Congenital Malformations: Emulating a Target Trial Using Real-World Data.
发表时间：2024.7
发表期刊：Annals of Internal Medicine
文献概述
研究设计：
纳入末次月经（LMP）前接受二甲双胍单药治疗的孕前 T2DM 孕妇进行观察性研究，利用其数据进行目标试验模拟，评估与胰岛素单药治疗（在 LMP 后 90 日内停止二甲双胍治疗并开始胰岛素治疗）相比，胰岛素联合二甲双胍治疗（在 LMP 后 90 日内继续二甲双胍治疗并开始胰岛素治疗）的致畸性。使用标准化来调整协变量，估计非活产儿、活产儿先天畸形和活产儿中先天畸形的风险和风险比。
主要结果：
胰岛素单药治疗组共有 850 名女性，胰岛素联合二甲双胍治疗组共有 1,557 名女性，两组的非活产儿的估计风险分别为 32.7% 和 34.3%，风险比（HR）为 1.02（95% CI 1.01～1.04）；活产儿先天畸形的估计风险分别为 8.0% 和 5.7%，HR 为 0.72（95% CI 0.51～1.09）。
推荐理由：
二甲双胍是 T2DM 的一线治疗药物，但二甲双胍可通过胎盘，妊娠期间母体二甲双胍暴露可以导致药物在胎盘、胎儿循环以及胎儿脏器中蓄积，其在妊娠早期安全性的证据有限[13]。本研究的结果显示，与换用胰岛素单药治疗相比，孕前服用二甲双胍的孕妇在妊娠早期继续服用二甲双胍并加用胰岛素几乎没有增加非活产儿风险（增加 2%），既往的研究显示，二甲双胍会使先天性畸形风险变化 -49%～+9%，本研究的结果与之一致，为孕早期使用二甲双胍的安全性提供了进一步证据。
NO.5[14]
研究关键词：T1DM，门冬胰岛素，妊娠结局
文献标题：A comparison of the safety and effectiveness of insulin aspart with other bolus insulins in women with pre-existing Type 1 diabetes during pregnancy: A post hoc analysis of a prospective cohort study.
发表时间：2024.8
发表期刊：Diabetes Medicine
文献概述
研究设计：
该真实世界研究纳入使用门冬胰岛素（n = 1,434）或其他胰岛素（n = 406）降血糖的妊娠合并 T1DM。主要（复合）结局是导致主要先天畸形或围产儿或新生儿死亡的妊娠比例。次要结局包括所有在妊娠前和妊娠期间立即测量的 HbA1c 值和严重低血糖，以及流产、先兆子痫、早产、巨大儿、死胎和胎儿畸形。
主要结果：
粗略分析和倾向评分校正分析均显示，门冬胰岛素和其他胰岛素治疗者的妊娠结局无显著差异，但在妊娠晚期门冬胰岛素组的受试者 HbA1c 水平较低，校正后差值为 -0.16%（95% CI -0.28～-0.16）。
图 3 门冬胰岛素 vs 其他餐前胰岛素在妊娠期血糖控制方面的作用
（a）初步分析；（b）多变量调整分析；（c）倾向评分匹配敏感性分析
推荐理由：
既往的随机对照试验已验证了门冬胰岛素在妊娠合并 T1DM 患者中的安全性和有效性，门冬胰岛素已获批用于妊娠期[1]。此外，门冬胰岛素具有较强的降低餐后高血糖的作用，且不易发生低血糖，在妊娠期高血糖的治疗中具有明显优势，本研究在真实世界的环境中，再次验证了门冬胰岛素可靠性。
NO.6[15]
研究关键词：HbA1c，妊娠早期，GDM 筛查
文献标题：Early pregnancy HbA1c as the first screening test for gestational diabetes: results from three prospective cohorts.
发表时间：2024.8
发表期刊：Lancet Diabetes Endocrinol
文献概述
研究设计：
纳入两个中低收入国家（LMIC）印度南部和肯尼亚西部年龄 18～50 岁、妊娠不到 16 周（肯尼亚为 < 20 周）的孕妇以及来自 PRiDE 研究的英国多种族人群，评估了妊娠早期 HbA1c (静脉和毛细血管）单独或与年龄、BMI 以及糖尿病家族史联合进行复合风险评分，预测孕 24～28 周发现 GDM 的能力。一项关键次要结局是评估妊娠早期复合风险评分可否减少对口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的需求。
主要结果：
研究共纳入 3,070 例印度受试者以及 4,104 例肯尼亚受试者，4,320 名受试者来自 PRiDE 研究。根据孕 24～28 周时的 OGTT 结果，印度、肯尼亚和英国的 GDM 发生率分别为 19.2%、3% 和 14.5%。妊娠早期 HbA1c 与孕 24～28 周 GDM 发生率独立相关，印度、肯尼亚和英国的校正 HR 分别为 1.60（95% CI 1.19～2.16）、3.49（95% CI 2.8～4.34）和 4.72（95% CI 3.82～5.82）。将静脉或床旁 HbA1c 与年龄、BMI 和糖尿病家族史相结合的复合风险评分模型预测 GDM 的能力最佳。采用妊娠早期综合风险评分的人群特异性双阈值筛查策略，可减少 50%～64% OGTTs 的需求。对于 HbA1c 单独模型，印度的阈值分别为 5.4%（确定）和 4.9%（排除可能），肯尼亚的阈值分别为 6.0%（确定）和 5.2%（排除可能），英国的阈值分别为 5.6%（确定）和 5.2%（排除可能）。
推荐理由：
据估计，超过 90% 的妊娠糖尿病发生在 LMIC。大多数现行指南建议在妊娠 24～28 周进行 OGTT 以筛查 GDM。但 OGTT 检查负担沉重，尤其是在 LMIC，导致高比例的女性未接受筛查、GDM 诊断率和控制率很低。本研究的结果显示，妊娠早期进行 HbA1c 检测为 GDM 提供了一种简单的筛查方法，可使高危人群能够接受早期干预，且大大减少对 OGTT 的需求。
NO.7[16]
研究关键词：OGTT ，妊娠早期，妊娠结局
文献标题：Relationship Between Early-Pregnancy Glycemia and Adverse Outcomes: Findings From the TOBOGM Study.
发表时间：2024.12
发表期刊：Diabetes Care
文献概述
研究设计：
该国际性、多中心、随机对照试验纳入具有 GDM 危险因素者，在孕 < 20 周时进行 75 g OGTT 。排除了妊娠早期接受高血糖治疗的患者。连续分析早期 OGTT 血糖浓度，血糖类别为正常、降低、升高。评估妊娠早期 OGTT 结果与妊娠并发症的关系，并探究 OGTT 预测阈值。
主要结果：
共纳入 3,645 例受试者，进行 OGTT 的时间（平均值 ± 标准差[SD]）为 15.6 ± 2.5 周。空腹、餐后 1 h 和餐后 2 h 血糖值每增加 1 SD，均与晚期 GDM 持续正相关，校正后的比值比（aOR）分别为 2.04（95% CI 1.82～2.27）、3.05（95% CI 2.72～3.43）和 2.21（95% CI 1.99～2.45）。1 h 和 2 h 血糖与围生期复合结局（出生 < 37+0 周、产伤、出生体重 ≥ 4,500 g、呼吸窘迫、需光疗、死胎/新生儿死亡、肩难产）以及大于胎龄儿呈持续正相关。此外，1 h 血糖与剖宫产、2 h 血糖与新生儿低血糖之间也存在显著相关性。在分类分析中，只有 1 h 血糖升高（≥ 10.6 mmol/L）可预测围生期复合结局。
图 4 孕早期血糖与晚期 GDM 以及围产期复合结局的关系
推荐理由：
指南多推荐妊娠 24～28 周才需要行 75 g OGTT 以筛查 GDM，然而越来越多的证据表明，很多 GDM 患者从早孕期（孕 20 周或更早）即开始出现高血糖（称为早期 GDM）。与孕 24～28 周出现 GDM 的患者相比，早期 GDM 患者的围产期死亡率、新生儿低血糖、胰岛素使用、产后血糖异常的发生率均更高，提示妊娠早期进行 GDM 筛查的必要性[17]。本研究的结果验证了孕早期 OGTT 血糖水平与妊娠并发症之间的相关性，并且发现，在有高血糖危险因素的个体中，餐后 1 h 血糖升高与围生期主要并发症的风险增加相关。
展望
2024 年，众多新型胰岛素制剂步入人们的视野，例如依柯胰岛素、efsitora 胰岛素[18]等胰岛素周制剂，以及口服胰岛素[19]等等，但新型胰岛素在妊娠期应用的证据较少。期待未来能有更多安全有效、适合妊娠期高血糖患者应用的降糖药物，以实现患者的血糖优质达标、改善妊娠结局、减少注射痛苦、提高生活质量。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：梁家敏
项目审核：刘明丽
题图来源：图虫创意
参考文献