NSCLC 围术期治疗新变革，KEYNOTE-671 方案助力患者长生存

肿瘤时间

2024-12-30 20:20

近日，基于 KEYNOTE-671 研究结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于可手术切除的 II、IIIA 和 IIIB 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，为 NSCLC 围手术期治疗带来了改善生存的新选择。丁香园特邀上海交通大学医学院附属胸科医院李子明教授和中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授进行专访，分享 NSCLC 围术期免疫治疗现状与进展，以及临床实践的经验与心得。




以 OS 为金标准，KEYNOTE-671 方案极大程度解决未满足的临床需求


早中期 NSCLC 主要的治疗手段是根治性手术，但术后复发是临床治疗不可避免的难题，既往在手术的基础上加入围术期化疗仅能将 5 年生存率提高约 5%[1]，迫切需要更优的系统治疗手段。近年来，以 PD-1/PD-L1 单抗为代表的免疫治疗探索逐步从晚期 NSCLC 突破至早中期，并取得了突破性进展。从新辅助免疫治疗、辅助免疫治疗模式到「新辅助+辅助」免疫治疗模式，全面开启了可切除 NSCLC 患者围术期免疫治疗新时代。

在众多 NSCLC 围手术期免疫治疗研究中，KEYNOTE-671 研究是目前首个且唯一一项将 OS 作为主要终点并取得阳性结果的 III 期临床研究。2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-671 研究公布的 IA2 数据显示，在中位随访 36.6 个月后，围术期治疗加入帕博利珠单抗，可显著改善患者 OS。与对照组相比，不论 PD-L1 表达结果，帕博利珠单抗治疗组患者死亡风险降低 28%（HR 0.72; 95% CI：0.56～0.93; P = 0.00517），且帕博利珠单抗组中位 OS 尚未达到（95% CI : NR-NR），3 年 OS 率 71.3%，对照组分别为 52.4 个月（95% CI: 45.7-NR）和 64.0%[2]（图 1）。在 2024 年 ESMO-IO 会议上，KEYNOTE-671 研究更新的 OS 数据显示，中位随访 41.1 个月，帕博利珠单抗组 4 年 OS 率为 68.0%，对照组为 56.7%，中位 OS 仍未达到[3]（图 2）。

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图 1 KEYNOTE-671 研究 OS 分析结果（IA1）

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图 2 KEYNOTE-671 研究 OS 分析结果（IA2）

李子明教授表示，KEYNOTE-671 研究将 OS 作为主要终点，显示出研究者对于「 三明治 」式的治疗模式很有信心，研究结果也证实该方案能给患者带来明显的 OS 获益，换而言之，KEYNOTE-671 研究找到了更好地在围手术期提高患者总生存期的治疗模式。因此，基于该研究结果，KEYNOTE-671 方案的获批对改善我国早中期可切除 NSCLC 患者的预后将大有裨益。

刘雨桃教授指出，对于接受手术治疗的患者而言，无事件生存期（EFS）是评价围手术期治疗疗效的重要指标，但 OS 才是肿瘤治疗追求的终极目标，EFS 获益能否转化为 OS 获益是临床关注的重要问题。KEYNOTE-671 研究设置了 EFS 和 OS 双主要研究终点，2023 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的 IA1 数据显示已达到 EFS 终点[4]，同年 ESMO 年会上公布的 IA2 数据显示达到 OS 终点，表明帕博利珠单抗「三明治」围术期治疗方案的 EFS 获益可以转化为 OS 获益，这将极大程度地解决早中期 NSCLC 未被满足的临床需求，实现延缓肿瘤复发，提高总生存期的双重目标。



活得长且活得好，KEYNOTE-671 方案生存获益不以降低患者生活质量为代价


在 2024 年美国胸外科协会（STS）年会和欧洲胸外科协会（ESTS）年会上，KEYNOTE-671 研究公布的手术结局研究数据显示，与单纯新辅助化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗方案新辅助治疗在不影响手术方式选择、不延迟手术、不延长住院时间的同时，可以提高 R0 切除率（92.0% vs 84.2%）和淋巴结降期比例（38.9% vs 28.4%），尤其是改善淋巴结降期到 N0 的比例（34.3% vs 23.4%）（图 3）。并且无论淋巴结状态、疾病分期或手术类型，患者 EFS 均有显著改善[5,6]。在 2024 年 ASCO 大会上，KEYNOTE-671 研究又揭晓了健康相关生活质量（HRQoL）研究结果，围术期应用帕博利珠单抗未降低 HRQoL[7]（图 4）。

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图 3 KEYNOTE-671 研究淋巴结分期分析结果
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图 4 KEYNOTE-671 研究 GHS/QoL 分析结果

李子明教授表示，在临床实践中，有很多外科医生反馈，围术期免疫联合化疗不会增加可切除 NSCLC 的手术时长和难度，而且更容易做到 R0 切除，同时也降低了术后复发的风险。此外，一些潜在可切除的 III 期 NSCLC 患者可能通过免疫联合化疗获得手术机会。并且在安全性方面，整体免疫治疗相关不良反应的发生率并不是很高，对患者的影响相对较小，但临床实践一直缺乏高质量的循证医学证据支持。KEYNOTE-671 研究所展示的数据，是外科医生和内科医生都乐意见到的结果，其结果提升了临床围术期免疫治疗的信心。

刘雨桃教授强调，在 NSCLC 治疗手段不断改进的时代，作为临床医生，不仅希望患者活得长，还希望患者活得好，OS 和 HRQoL 同等重要。KEYNOTE-671 研究中围术期帕博利珠单抗治疗没有降低患者 HRQoL，表明该方案给患者带来的 EFS 和 OS 获益并不以降低生活质量为代价。在 NSCLC 患者治疗过程中，临床医生除了要评估生存获益，也要密切关注患者的生活质量改善情况。



个体化指引，探索 NSCLC 围术期免疫治疗新未来



2024 版《非小细胞肺癌围术期免疫治疗的共识与争议》指出，NSCLC 围术期治疗核心目标是为患者寻找耐受性好并能进一步提升生存期的综合治疗方案。在 NSCLC 围术期免疫治疗疗效预测方面，PD-L1 表达是可以预测围术期免疫治疗获益程度的生物标志物。

李子明教授表示，除了 PD-L1 表达，未来还需要探索更多预测 NSCLC 围术期免疫治疗疗效的有效标志物。基于 ctDNA 的微小残留病灶（MRD）检测可能对早中期 NSCLC 术后辅助治疗有指导价值，也是未来值得重点探索的方向。此外，NSCLC 围术期治疗未来发展，除了进一步优化现在已经比较成熟的免疫单药或联合联合方案，还可以寻求其他治疗方案，包括双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）治疗等。

刘雨桃教授指出，围手术期免疫治疗已经成为可切除 NSCLC 降低复发、延长生存的新治疗标准，但临床实践中仍存在诸多科学问题有待进一步探索，例如，如何进一步识别免疫治疗合适的患者，如何进一步优化围手术期免疫治疗策略，保障患者在获益最大化的同时，将治疗不良反应风险最小化，都是未来进一步研究的方向。相信随着临床研究的深入和临床经验的积累，这些问题会逐一得到解答。


专家简介

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李子明 教授

主任医师、肿瘤学博士、上海交通大学博士生导师


  • 上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤科主任
  • 中华医学会肿瘤学分会青委委员
  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）青委委员
  • 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员兼内科学组秘书
  • 美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者（2014.8-2015.9）


专家简介

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刘雨桃 教授

中国医学科学院肿瘤医院内科病区主任 主任医师 硕导


  • 中国医药教育协会肿瘤化疗专业青年委员会 主任委员
  • 北京肿瘤防治研究会肿瘤微生物专委会 副主任委员兼秘书长
  • 北京慢性病防治与健康教育研究会癌症院后管理专委会 副主任委员
  • 中国抗癌协会肿瘤神经病学委员会 常委
  • 中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专委会 常委
  • 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 委员
  • 中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会 委员
  • 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫治疗分会 副秘书长
  • 北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会 副主任委员
  • 北京肿瘤学会肺癌专委会 常委


✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考


内容审核：方程

项目审核：于轩


参考文献：

[1] 中国抗癌协会肺癌专业委员会,  中国胸部肿瘤研究协作组,  中华医学会肿瘤学分会肺癌专家委员会.  非小细胞肺癌围术期免疫治疗的共识与争议（2024 版）[J].  中华肿瘤杂志, 2024, 46(12): 1107-1126.

[2]Spicer JD, et al. 2023 ESMO, LBA56.

[3]Margarita Majem Tarruella,et al.2024ESMO-IO,LAB3.

[4]Heather A. Wakelee,et al. 2023 ASCO Abs LBA100.

[5]Jonathan David Spicer, et al. 2024 STS.

[6]Ernest Nadal,et al.2024 ESTS.

[7]Marina Chiara Garassino,et al.2024 ASCO,Abs8012.

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