最强综述！黑色素瘤的病理亚型、病理特征和分子特征及治疗、预后

美国有超过 100 万人患黑色素瘤，并且发病率在过去 10 年中稳步上升。虽然黑色素瘤是第三大最常见的皮肤癌类型，但它占皮肤癌死亡人数的大部分，仅在 2023 年就有 7990 人死亡。危险因素包括紫外线暴露、皮肤白皙、晒伤史、居住在赤道附近或高海拔地区、痣数超过 100 颗、黑色素瘤家族史、发育不良痣个人史或免疫系统减弱。

原位黑色素瘤转移所需的时间存在差异，有些在短短 1 个月内侵犯，有些则需要 5 年以上。黑色素瘤的发展没有单一的模式，每种亚型可能涉及不同的突变和前体。世界卫生组织在 2018 年根据累积日光损伤（CSD）以及相关基因突变划分了 9 种黑色素瘤通路。黑色素瘤有七种亚型，包括浅表扩散、结节（NM）、恶性雀斑样痣、肢端雀斑样、痣样、Spitz样和促结缔组织增生亚型。低 CSD 黑色素瘤包括浅表扩散亚型。高 CSD 黑色素瘤包括恶性雀斑样痣和结节亚型。非 CSD 黑色素瘤包括肢端亚型。了解黑色素瘤亚型可以帮助外科医生做出治疗决策、患者咨询和确定预后。

每种亚型的初始治疗相同，大多数早期病变进行广泛的局部切除。对于 Breslow 深度小于 1 cm 的病变，建议切缘为 1 cm。对于大于 1 mm 但小于 2 mm 的病变，建议切缘为 1 至 2 cm。对于大于 2 mm 的病变，建议边缘为 2 cm（表 1）。分期切除和 Mohs 是其他手术技术，可能是特定患者的选择，但它们仍然是黑色素瘤切除术最佳技术研究的重点。

表1

前哨淋巴结活检（SLNB）的使用仍然是一个热门话题。在决定是否执行 SLNB 时，可以利用一些不同的资源来做出决策。美国临床肿瘤学会和外科肿瘤学会联合发布的指南使用传统的 Breslow 深度和溃疡测量方法。美国国家综合癌症网络发布了基于 Breslow 深度、溃疡、高有丝分裂率和淋巴血管浸润的推荐。还提供风险计算器。纪念斯隆凯特琳癌症中心的“黑色素瘤列线图”可计算肿瘤扩散到前哨淋巴结的情况。该计算中的变量包括年龄、肿瘤厚度、Clark 水平、黑色素瘤位置和溃疡。澳大利亚黑色素瘤研究所也发布了他们的前哨淋巴结转移风险计算器。他们的计算包括年龄、肿瘤厚度、黑色素瘤亚型、有丝分裂、溃疡和淋巴血管浸润。最后，可以使用基因表达分析工具，如 DecisionDx，但美国国家综合癌症网络目前建议不要使用此工具对 SLNB 做出决定。鉴于此，一项名为 DECIDE 的多机构临床试验正在进行中，该试验旨在根据其他标准变量，评估使用与未使用基因组分层的患者的结局。

淋巴结阳性的预后往往比阴性差。在 10 年时比较中等厚度（1.2-3.5 mm）黑色素瘤患者，发现与 SLNB 阴性患者相比，淋巴结受累患者的黑色素瘤特异性生存率显著较差。同样，在超过 3.5 mm 的厚黑色素瘤中，淋巴结受累患者的 10 年黑色素瘤特异性生存率也显著低于 SLNB 阴性患者。SLNB 并非没有并发症。伤口感染、淋巴水肿、血肿和感觉神经损伤都是可能的并发症。然而，与区域淋巴结清扫术相比，SLNB 的这些并发症要少得多。

对于晚期疾病患者，可以使用免疫治疗（例如 PD-1 和抗 CTLA-4）和靶向治疗（BRAF 抑制剂）。可切除皮肤黑色素瘤患者可能从辅助或新辅助治疗中获益。决定加用此类治疗时，需要考虑的因素包括疾病复发风险、诊断分期、BRAF突变状态、淋巴结受累程度、治疗意愿和合并症。在适用的情况下，患者可以参加临床试验。按亚型分层在转移性环境中提供的价值较小；但是，某些分子靶点的趋势可能会产生影响。不同基因和肿瘤标志物的越来越多的证据可能为每种亚型提供更多的治疗靶点。本综述概述了不同的黑色素瘤病理亚型，重点关注独特的临床病理特征和分子特征，这些特征有助于在黑色素瘤患者管理中指导决策和预后谈话。

SSM 是西方国家最常见的黑色素瘤亚型，约占黑色素瘤的 70%。目前 SSM 的发病率估计为 6/10万患者，预计未来几年还会增加。发病率与年龄增长呈正相关；70 至 79 岁的患者发病率最高。男性的发病率高于女性。SSM 是一种低 CSD 黑色素瘤，其特征是缓慢的水平生长。SSM 最常见于皮肤白皙的人群，表现为扁平、不规则的病变，呈黑色或棕色。在女性中，SSM 更常见于下肢，而在男性中，最常见于背部。在大多数病例中（78.9%），Breslow 厚度小于 1 mm。有趣的是，研究发现，低教育程度、年龄较高和农村生活是诊断时 Breslow 深度较深的危险因素，可能是诊断较迟导致。

在 SSM 亚型中发现了几种基因突变。BRAFV600E 最常检测到，大多数还显示 TERT 启动子突变和 CDKN2A。一项研究发现，64.3% 的 SSM 具有 BRAF 突变。CCND1 突变不太常见，存在于约 6% 的 SSM，PTEN 和 TP53 存在于较晚期的肿瘤。根据一项研究，在 73% 的患者中观察到 TP53。SSM 常发生于躯干和四肢近端区域，诊断为较薄的病变。

如果存在晚期或转移性疾病，可以考虑靶向特定突变的辅助治疗，如 BRAFV600E/K 抑制剂、MEK1/2 抑制剂或联合治疗。但是，这应该由提供者自行决定，因为这些决定是多因素的。BRAFV600E 突变通常与 SSM 相关。达拉非尼联合曲美替尼被批准用于 BRAFV600E/K III 期黑色素瘤。FDA批准的其他BRAF V600联合疗法包括维莫非尼/考比替尼和康奈非尼/比美替尼。SSM 的预后良好，5 年生存率为 95%。肿瘤厚度 ≤1 mm、局部病灶和无溃疡的患者比具有相反特征的患者生存率高。

NM 是第二常见的黑色素瘤类型，占所有皮肤黑色素瘤病例的 14%-15%。NM 死亡率在男性患者和高风险厚度（特别是大于 2 mm） 肿瘤中更高。NM 的特征通常为深色色素沉着、带蒂或息肉样结节。临床医生应了解无黑色素亚型，因为其可能导致诊断延迟；然而，这种亚型很少见。

与 SSM 不同，NM 通常发生于日光暴露区域，只需数周至数月即可发生。在男性中，NM 最常见于头部、颈部和背部，而对于女性，NM 最常见于腿部。NM 通常表现为光滑、色素沉着过度、边界清楚、隆起的病变，但也可能为黑色素减少或无黑色素性。患者常主诉部位出血、瘙痒或刺痛。临床上，其表现类似于基底细胞癌、病毒性疣、脂溢性角化病、化脓性肉芽肿，甚至纤维瘤。

BRAF 突变也与 NM 相关，发生率约为 36.4%-47%。一项研究表明，强烈的 BRAF-V600E 蛋白表达与侵袭性肿瘤特征相关，例如厚度增加和存在溃疡，可能导致生存率降低。然而，NM 更常与 PD-L1 上调、NRAS 突变和肿瘤浸润淋巴细胞减少有关，但其侵袭性行为的确切发病机制尚不清楚。一项研究发现 NRAS 突变率为 27%。NM 的 PD-L1 阳性率是其他亚型的 6.48 倍。

越来越多的证据表明，NM 是最致命的黑色素瘤亚型，约占黑色素瘤死亡人数的 40%。NM 的侵袭性可归因于与其他亚型相比，没有前驱水平生长期、更快的生长速度、更高的有丝分裂、更大的 Breslow 厚度、没有消退和早期远处转移。这种亚型的快速恶性生长可使其在识别后数月内致命。比较 SSM 和 NM，在开始免疫检查点抑制治疗后的总生存期方面没有发现两者存在显著差异。然而，校正 Breslow 厚度和溃疡后，NM 的 5 年相对生存率显著低于 SSM，分别为 61.5% 和 89.7%。这种相对生存率的差异可能是由于 NM 较短的无远处转移间期。据推测，该亚型是这种生存率差异的潜在原因，可能受肿瘤遗传学和特征的指导。因此，在决定使用辅助治疗时，对患者进行总体评估时应考虑亚型。

恶性雀斑样痣是一种原位黑色素瘤，经常被误认为是良性病变。其中约 5%-20% 会进展为侵袭性黑色素瘤，称为 LMM。本文重点介绍 LMM 亚型。LMM 占所有黑色素瘤的 4%-15%，是第三大最常见的亚型。除了是高 CSD 黑色素瘤外，风险因素还包括皮肤白皙、皮肤癌个人史以及日光性雀斑和角化病的数量。

LMM 通常位于头颈部，占病例的 78.3%。LM 和 LMM 通常是大的、孤立的、生长缓慢的色素斑点或斑片，边界不规则、不清晰。这些病变可以为无黑色素或黑色素减退性。与 LMM 相关的突变包括 CCND1，约占 11% 的 LMM。NRAS、TERT、KIT、BRAF 非 V600E、PTEN、CDKN2A 和 TP53 也是相关突变。BRAF 的突变率为 53.4%。一项研究显示，TP53 在 52% 的 LMM 中发生突变。

需要注意的是，对于 LMM，0.5 cm 的切缘是不可接受的。除了这个例外，LMM 亚型与其他皮肤黑色素瘤类型一样遵循美国皮肤病学会（AAD）发布的指南。对于美容敏感区域和小于 0.8 mm Breslow 厚度的 LMM，Mohs 手术是一种可行的选择。1A 期 LMM 可进行分期切除，而 1B 期及以上则进行扩大切除术。然而，根据患者的人口统计学、偏好、依从性和病变特征，可以考虑其他治疗，如放疗、冷冻手术、激光治疗和局部治疗。虽然咪喹莫特不是LMM的标准治疗选择，但对于手术效果不佳的候选者，可以考虑使用咪喹莫特。手术治疗是首选方法，因为非手术方法的复发率更高。患有多种合并症或切除可导致严重畸形的老年患者除外。局部 LMM 的 5 年预后为 100%，扩散至前哨淋巴结或附近组织的 LMM 为 73.2%，远处转移的 LMM 为 26.1%。

ALM 发生于手和脚，特别是手掌、脚底、手指、脚趾和指甲。ALM 可表现为色素沉着的斑疹，其特征是边界不规则，色素多样。病变可能被误认为是伤口、疣、血肿或其他良性病变。在指甲上，ALM 可表现为弥漫性色素沉着、色素性条纹或其他不含色素的变化，例如溃疡。其特点是水平生长期演变为侵犯、垂直生长期。与其他黑色素瘤亚型相比，ALM 不太常见，仅占所有黑色素瘤诊断的 3%，尽管发病率在稳步增加。与其他黑色素瘤亚型不同，ALM 在诊断时通常处于更晚期，这可能是由于诊断困难，导致致病率和死亡率更高。在各个亚型中，它的淋巴结转移率也是最高的。ALM 的发生不受紫外线辐射的影响。

ALM 相关突变包括约 30% 病例的 CCND1 基因扩增，CDK4 也较为常见。C-KIT 突变见于约 10%-15% 的 ALM。在 15% 的 ALM 中发现 NRAS，在 4% 的 ALM 中发现 PTEN。在 ALM 中观察到 NTRK 易位。还在 ALM 中观察到 NRAS、BRAF、ALK 重排、CDKN2A 和 TERT。TERT 的发生率为 6%。值得注意的是，BRAF 和 NRAS 在 ALM 中的发生率远低于其他皮肤黑色素瘤。一项研究显示，BRAF 突变率为 9.5%。在一项深度测序研究中，PRKCA 突变率为 0.8%，NF1 为 14.8%，PAK1 和 GAB2 为 22.1%，CDK4 为 22.1%，EP300 为16.4%，YAP1 为 12.3%，MDM2 为 10.7%，TERT 为 10.7%。

在肢端表面进行大面积切除时，创口可能难以闭合，可能涉及截肢，因此必要时需要移植。BRAF 和 MEK 联合治疗 BRAF 突变的黑色素瘤效果良好，但由于 ALM 突变频率低，对该亚型的疗效有限。据估计，ALM 中 BRAF 或 NRAS 突变频率为 10%-15%。目前正在探索 PI3K/Akt/mTOR、CDK 和 MDM2/p53 抑制剂作为潜在的治疗选择。与其他形式的黑色素瘤患者相比，ALM 患者使用 CTLA-4 、PD-1 或 PD-L1 抑制剂的总生存期显著较短。放疗可用于辅助治疗、姑息治疗和疾病复发患者。对于全身性治疗，咪喹莫特、达卡巴嗪和干扰素可能通过增加肿瘤浸润淋巴细胞来增加免疫检查点抑制剂的功能。

与其他黑色素瘤亚型相比，ALM 不成比例地影响非白人人群，其中黑人患者的预后最差。5 年生存率为 80.3%，10 年生存率为 67.5%，低于相应皮肤黑色素瘤。

DM 占黑色素瘤的不到 4%，是不太常见的亚型之一。它与长期日晒密切相关，常在 60-80岁之间发生，好发于头颈部。女性与男性患者的比例为 2：1。DM 表现为无黑色素细胞性结节或斑块，表现可类似于其他良性皮肤病，包括瘢痕、皮肤纤维瘤和神经纤维瘤。DM也可能类似于恶性病变，如基底细胞癌、鳞状细胞癌和无黑色素细胞性黑素瘤。DM 是梭形细胞黑色素瘤的一种亚型，可能被误诊为其他良性和恶性梭形细胞瘤，因此难以诊断。它细分为 2 个亚组：纯和混合。纯亚型包括纯侵袭性成分（>90%），而混合亚型具有 DM 和非 DM 特征，导致生存结局更差，转移率更高。

在 75% 的 DM 病例中观察到 TP53 基因突变。NF1 突变率很高，为 93%。在少数病例中发现神经纤维瘤蛋白 2 、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A 和富含 AT 的交互结构域包含蛋白 2 突变。NF2 存在于 2/12 的病例。此外，与 SSM 相关的混合 DM 具有 BRAF V600E 突变，一例肢端 DM 报告了 c-kit 突变。Hayward 等人观察到 NFKBIE 启动子突变、TCS1/TCS2 缺失以及 NOTCH1 和 KDR 激活突变。在另一项研究中，直接测序显示 33% 的纯 DM 和 24% 的混合 DM 存在 RET 变异。免疫组化染色识别了许多标志物。Ki-67 染色见于 5% 的纯 DM 和 28% 的混合 DM，CD117 见于 26% 的纯 DM 和 78% 的混合 DM，nestin 见于 83% 的纯 DM 和 89% 的混合 DM，clusterin 见于 4% 的纯 DM 和 6% 的混合 DM，SOX10 见于 87% 的纯 DM 和 94% 的混合 DM，CD271 见于 61% 的纯 DM 和 67% 的混合 DM。

初始治疗通常为手术，即广泛局部切除。推荐使用 AAD 和 AJCC 指南（表 1）。一项大型病例系列研究指出，切缘应至少为 1 cm，因为切缘大于或等于 1 cm 的患者总生存期优于切缘小于 1 cm 的患者。DM 有局部复发的倾向，发生率为 6.7%-56%。

SLNB 在 DM 患者中的应用受到质疑，因为前哨淋巴结受累风险低且生存获益不明确。研究发现，混合型 DM 的淋巴结受累率高于纯 DM，分别为 18.5% 和 1.4%。有趣的是，另一项研究发现，没有 DM 患者存在淋巴结受累。有研究提出，在决定是否进行 SLNB 时应考虑高风险因素，如高有丝分裂率、溃疡和神经嗜性。

过去，晚期 DM 很难治疗。目前，研究表明，PD-L1 抑制剂帕博利珠单抗用于 DM 的新辅助治疗是有效的。2018 年 Eroglu 等人的研究也证明了 PD-L1 抑制剂反应良好，70% 的患者获得客观缓解，32% 的患者获得完全缓解。对突变的进一步分析可以为未来靶向治疗提供信息。

由于 DM 主要局部复发，放疗较频繁地用于辅助治疗，而其他亚型通常被认为对放疗耐药。一项研究观察到，与仅接受手术切除相比，接受手术切除+辅助放疗的 DM 患者复发率显著较低，分别为 0% 和 57%。DM 的 5 年总生存率在 67%-89% 之间。

痣样黑色素瘤很罕见，约占黑色素瘤的不到 0.5%。痣样黑色素瘤被认为是最难诊断的黑色素瘤之一，经常被误认为是良性皮内痣，因为它们的外观相似。它们可以是疣状或圆顶状结节，常见于年轻成人的躯干或四肢近端。它们可能类似于丘疹或具有斑块型拓扑结构。除了与良性痣相似之外，它们缺乏黑色素瘤的“ABCDE”，包括不对称、边界不规则、颜色、直径和进化。痣样黑色素瘤根据皮肤镜特征进一步分为 3 组：痣样、无黑色素和具有多成分模式的肿瘤。表现出混合模式的肿瘤不属于这些分类组。活检时，痣样黑色素瘤的平均 Breslow 厚度为 3.2 mm。Breslow 厚度是该亚型预后最重要的预测指标，但评估溃疡也很重要。目前，据我们所知，没有关于痣样黑色素瘤基因突变频率的数据。AJCC 分期预后估计适用于该亚型，I 期预后良好，5 年总生存率为 95%，IV 期预后较差，中位生存期为 6-9 个月。

Spitz 样黑色素瘤较为罕见，诊断具有挑战性，通常出现在儿童期或青年期，但可以发生于任何年龄。最近，芬兰的一项研究发现，黑色素瘤的发病率增加了 4 倍，其中 Spitz 样亚型的增加最为明显。顾名思义，它们在临床和组织病理学上都类似于儿童中常见的良性 Spitz 痣。它们往往不遵循黑色素瘤的“ABCDE”规则，进一步增加了诊断难度。侧径通常大于 6 mm，病变大小经常超过 1 cm。表现包括结节、丘疹和斑块；色素沉着多样，一些研究称它们更常无黑色素细胞。下肢是肿瘤最常见的部位。有趣的是，Spitz 痣通常在区域淋巴结中有良性沉积物，它们不像黑色素瘤中的转移性区域淋巴结那样影响预后。Spitz 样黑色素瘤与其他黑色素瘤亚型的淋巴结转移率相似。

一项研究在 20% 的 Spitz 样黑色素瘤中发现了 BRAF 和 NRAS 突变，低于非 Spitz 样黑色素瘤的 61%。其他研究也显示，与其他黑色素瘤亚型相比，Spitz 样黑色素瘤的 BRAF 和 NRAS 突变率较低。在 Spitz 样黑色素瘤中未发现HRAS突变。在 50% 的 Spitz 样黑色素瘤病例中观察到涉及激酶 ALK、ROS1、MET、RET、BRAF 和 NTRK1 的易位，而这些在其他类型的黑色素瘤中不常见。

Spitz 痣的管理一直是一个有争议的话题，而 Spitz样黑色素瘤遵循其他黑色素瘤的指南，治疗取决于 Breslow 厚度和 Clark 水平。治疗从广泛的局部切除开始，遵循 AAD 和 AJCC 指南（表 1）。SLNB 遵循与其他黑色素瘤亚型相同的指南。建议对 Breslow 厚度 ≥1 mm 的肿瘤进行 SLNB。关于其他辅助治疗，高剂量干扰素治疗+维持治疗将无复发生存期延长了 37%；然而，这在检查点抑制剂治疗时代已经失宠。对于晚期疾病，可以使用免疫治疗、靶向治疗、放疗或联合治疗。

与具有相同 Breslow 厚度的其他黑色素瘤亚型相比，Spitz样黑色素瘤具有相同的预后。其他预后因素包括原发肿瘤的厚度、溃疡的存在和淋巴结状态。年龄可能是儿童期 Spitz样黑色素瘤的预后因素。0-10岁儿童的5年生存率为88%，而11-17岁儿童为49%。

这篇对已发表文献的综述概述了在每种黑色素瘤亚型中发现的基因突变和标志物，以及预后和当前治疗方案的关键点。本综述简明概括了各黑色素瘤亚型的最新分子学信息，填补了这方面的空缺。本文强调了分子背景和病程的差异。未来的方向包括进一步研究各黑色素瘤亚型的分子标志物或突变，以及治疗或治疗靶点（表 2 和 3）。

表2

表3